晚期肺鳞癌患者免疫治疗，PFS达2年余！病理、影像学诊断不精确，临床后续治

孟想成真

*仅供医学专业人士阅读参考

“金陵肺癌网络论坛”MDT病例分享带你看晚期肺鳞癌患者在PFS获益后的治疗抉择!
2021年64岁无吸烟史的男性孙xx于2019年9月因“刺激性咳嗽伴气喘”就诊，诊断为右肺鳞癌Ⅳ期。该患者接受帕博利珠单抗联合化疗一线治疗，后接受帕博利珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇双药维持治疗，随后采用帕博利珠单抗单药维持治疗，其治疗过程可谓一波三折。
在2022年1月5日金陵肺癌网络论坛MDT现场，专家们就南通大学附属肿瘤医院丁令池报告的病例展开了讨论。
患者入院后进行了基线评估，影像学检查如下所示：

2019年9月20日入院后胸部CT：右肺门肿块，右肺中叶不张

2019年9月20日入院后胸部CT：两肺小结节转移病灶，以右肺病灶较为明显

2019年9月20日入院后头颅CT：头颅无转移病灶

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  支气管镜检查示：右主支气管完全堵塞；
  
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  第一次病理诊断示：鳞状上皮乳头状瘤伴不典型增生癌变；
  
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  第二次病理诊断示：鳞状上皮呈乳头状瘤样增生伴高级别上皮内瘤变，倾向不典型增生癌变；
  
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  第三次病理诊断示：鳞状上皮不典型增生癌变。
  
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  临床诊断：右肺鳞癌Ⅳ期（T4N2M1a）。
  

患者治疗过程一览
■帕博利珠单抗＋白蛋白结合型紫杉醇＋卡铂
基于帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞癌的KEYNOTE-407研究，可以显著改善转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性可控，于2019年10月24日至2020年2月14日给予患者帕博利珠单抗（d1）＋白蛋白结合紫杉醇（d2）＋卡铂（d2）一线治疗，12d为一周期，共治疗6周期。
治疗2周期后，患者肺组织不张相较于治疗前更为明显，肺门淋巴结和纵隔淋巴结较前出现退缩。胸部CT变化如下所示：

2019年9月20日胸部CT

2019年11月28日胸部CT

2019年9月20日胸部CT

2019年11月28日胸部CT
治疗4周期后，相较于治疗2周期时，患者肺组织不张更为明显，其他病灶处于稳定状态。胸部CT如下所示：

2019年11月28日胸部CT

2021年1月14日胸部CT

2019年11月28日胸部CT

2020年1月14日胸部CT

2019年11月28日胸部CT

2020年1月14日胸部CT
为进一步探讨该患者究竟是因假性进展还是痰栓堵塞而出现肺组织明显不张，予患者继续上述治疗方案。治疗6周期后，患者肺组织不张出现退缩，支气管充气征亦有好转。纵隔淋巴结变化不明显，肺门淋巴结出现退缩。胸部CT如下所示：

2020年1月14日胸部CT

2020年3月2日胸部CT

2020年1月14日胸部CT

2020年3月2日胸部CT
■双药和单药维持治疗
考虑到该患者肿块退缩缓慢，故于2020年3月9日至2020年3月31日予患者双药维持治疗，采用帕博利珠单抗（200 mg，d1）＋白蛋白结合紫杉醇（300 mg，d2），21天为1周期，共治疗2周期。从2020年4月20日起，予患者帕博利珠单抗单药维持治疗（200 mg，d1），21天为1周期，共治疗1周期。患者在维持过程中进行影像学复查，肺组织不张出现退缩，肺门肿块也出现退缩的趋势。胸部CT如下所示：

2020年3月2日胸部CT

2020年5月8日胸部CT

2020年3月2日胸部CT

2020年5月8日胸部CT
2020年7月10日，再次通过影像学检查患者疾病状态，患者达到部分缓解（PR）。

2020年5月8日胸部CT

2020年7月10日胸部CT

2020年5月8日胸部CT

2020年7月10日胸部CT
持续监测病灶状态
治疗约半年后，患者出现免疫性皮疹，皮疹究竟由过敏导致还是药物导致尚未有统一定论。予患者激素+氯雷他定处理后，皮疹得到有效控制。患者继续接受帕博利珠单抗维持治疗，后持续进行胸部CT评估，影像学检查示不张的肺组织不停好转。
治疗1.5年时，患者进行支气管镜检查。结果示：右主支气管和右中间支气管通畅，肿瘤组织全部消失。在此过程中，支气管出现多发结节样残留灶。取残留灶进行病理标本检验，结果示：慢性黏膜炎。遂予患者单药继续维持治疗，胸部CT显示，患者右肺中叶病灶稳定。治疗即将结束时，患者进行PET-CT检查，结果提示治疗后病灶改变，未给出更确切检查结果。目前该患者无进展生存期（PFS）已达25个月。
多科室专家观点放送
针对该患者的情况，如果其达到病理完全缓解（pCR），是否还有进行改良根治术等创伤性较大的手术？如果患者依然存在残留病灶，应该按照术后病理分期继续治疗，抑或继续随访观察？带着这些疑问，来自南通大学附属肿瘤医院、南方医科大学南方医院、安徽省肿瘤医院、南京大学医学院附属金陵医院的多位专家展开了讨论。
南通大学附属肿瘤医院尹海兵教授从病理诊断方面给出解读：“患者病灶在内镜下显示息肉样肿块。初次活检示鳞状上皮乳头状瘤伴不典型增生癌变，而没有精确诊断。故临床采取了第二次活检，结果和第一次活检相似。当临床与病理科意见相左时，该患者接受外援会诊，后进行第三次活检，确定右肺中叶的精确诊断。同时也为患者后续临床诊疗提供了方向。”
南通大学附属肿瘤医院段书峰教授从影像学角度解读了患者的疗效判断：“患者前后经过多次胸部CT检查。第一次治疗后，患者右肺门肿块缩小，而肺不张范围扩大，影像科考虑由化疗后黏液嵌塞所致。经过持续治疗，患者肺门病灶持续缩小，肺不张也逐渐好转，而纵隔淋巴结几乎无变化。治疗即将结束时，患者PET-CT检查示右肺门病灶有轻度摄取，病理科考虑为治疗后改变。”
南通大学附属肿瘤医院邰国梅教授从放疗科层面进行了分析：“该患者治疗依从性高。比较遗憾的是，患者初始治疗阶段未进行PET-CT检查用于与治疗结束的PET-CT检查进行对比，同样无法提示患者出现病灶残留还是炎症反应。基于这种情况，个人建议患者免疫治疗结束，可接受2个月左右的洗脱期，后进行局部残留病灶照射。如果患者首次治疗前接受PET-CT检查，和治疗即将结束时的PET-CT进行比较，根据SUV值下降幅度判断是否有病灶残留。”
南方医科大学南方医院刘来昱教授对该病例进行了点评：“腔内大范围病变在肺鳞癌中较为常见，此时进行活检不建议取表面组织，而应尽量取深部。肿瘤治疗过程中，基线起重要作用。遗憾的是，该患者在治疗初期未进行PET-CT检查。现阶段根据患者PET-CT SUV值无法精确判断是否有残留病灶，个人建议患者在一般状况较好的情况下，接受手术治疗。如果患者经济状况良好，可延长用药间隔时间。如帕博利珠单抗从3周用药方案调整为6周，但个人对随之产生的用药剂量加倍的问题还存有疑虑。如果患者经济情况欠佳，则建议其停药随访观察。”
安徽省肿瘤医院张志红教授分析道：“该患者治疗过程中出现免疫性皮疹具有一定启示意义。患者出现免疫治疗相关不良反应或提示免疫治疗疗效更佳，相关研究显示，免疫性皮疹预测免疫治疗疗效具有统计学差异。结合患者最后一次支气管镜检查及活检结果，提示慢性黏膜炎，因此个人认为考虑患者存在病灶残留的理由不是十分充足。接下来建议患者进行随访观察。”
南京大学医学院附属金陵医院沈勤教授进行了病例点评：“针对该患者病理检测结果，其可能经历了从良性到增生再发生癌变的过程。对于肺支气管不典型增生的情况还是较为少见，从影像学或支气管镜下一般无法明确观察到肿物的形成。一旦患者出现肿物，则可能提示恶性肿瘤。从病理科角度考虑，应该尽量进行多次诊断，以期为临床提供深切、且具有意义的病理结果。”
南京大学医学院附属金陵医院朱锡旭教授从放疗科角度谈了个人见解：“针对该患者的情况，在立即干预、积极干预以及不干预间的选择尚无统一定论。临床医生与放疗科医生需将患者的追求目标纳入考虑。假如该患者追求长期生存，则需进行积极干预；如果该患者不以长期生存为追求目标或存在严重肺功能不全，则将在一定程度影响临床治疗决策。”
南京大学医学院附属金陵医院孙茜教授指出：“该患者第三次确定为癌的病理检测未进行PD-L1检测。如果经济状况良好，建议对该组织进行二代测序（NGS）检测。这例患者的不典型增生可能反复出现，发展较缓慢。尽管该患者在治疗过程中病灶增大，但持续用药后情况得以好转。”
南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授总结道：“对于该反复接受活检而难以获得确切病理诊断的病例，临床医生需与病理科医生进行充分沟通。患者接受足疗程的免疫治疗后，接下来治疗该如何进行？结合上述各位专家讨论的方案，有两大主要治疗方向：一是若追求长生存，则建议将病灶进行根治性处理；而是若患者维持现状，则建议停止治疗，进行观察随访或继续接受免疫维持治疗。个人建议在患者充分知情的基础上，进行中叶部位的手术治疗。如果患者无法接受手术切除，则考虑进行免疫维持治疗，用药剂量建议按照原治疗剂量。免疫维持治疗期间可进行免疫微环境检测及微小残留病灶（MRD）检测。”
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来源：https://www.163.com/dy/article/GU6DQU2B0514ADIU.html
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