化疗也是免疫治疗！揭示免疫在化疗中的贡献

孟想成真

本文观点源自“探论”，一个癌症个体化治疗的指导性理论和实践体系，一个经过维度提升的个性化治疗指南，一个可用于临床治疗指导的实时导航系统。“探论”根据每个病例本身的内在生物学规律，特别是从抗肿瘤免疫的状态出发，追求癌症治疗的最大临床效益。“探论”创始人宗康拉教授，退休于美国斯坦福医学院外科系，师从全球肿瘤免疫学泰斗，美国国立卫生院肿瘤研究所外科系主任Steven Rosenberg 教授，并长期在三所美国顶级医学院（WashU，UCSF，Stanford）任教并进行肿瘤免疫方面的研究。【什么是“探论”】

到目前为止，大家对化疗的理解是很简单的：通过化疗药的毒性毒死癌细胞以取得疗效。这么理解的证据是什么呢？一个是体外试验中可以看到化疗药直接毒死癌细胞。用的药量越高，癌细胞死得就越快。 另一个是动物实验中可以看到给荷瘤的小鼠打化疗药，小鼠的肿瘤生长就可能受抑制（长得慢），或者萎缩。 总体来说也是药量越大，疗效越好。所以科学家告诉医生就按这个理解来治疗病人。
那么到了病人身上是不是完全按照这个规律呢？似乎不是：化疗对有些病人很有效，但是对很多病人又经常无效；化疗一旦使用一次不见效或者复发就很难再次有效，医生说是癌细胞产生了抗药性。如果真的有这个耐药性存在，那么我们就应该看到凡是体内二次化疗应答不好的，都会显示化疗后取的肿瘤细胞有明显的耐药性，不应该有例外。因为例外就无法把耐药性说成是根本原因了。 这个试验结果到今天我们还没有看到。看到的仅仅是在样品当中有相关性（就是说好像有那个倾向）的报道，没有绝对关系（即有A必有B，没有A必然没有B）的报道。
化疗有效的三个要素

这些现象背后的解释是什么？前面我们说过，手术之所以能够治愈癌症，离不开免疫的参与。
其实不仅仅是手术，其他传统甚至新兴的治疗手段也都离不开免疫的参与。比如说化疗，最终的疗效要看几个因素的博弈。最重要的三个要素就是直接杀伤、炎症刺激反弹和免疫杀伤。大部分人只知道第一个，认为化疗应该一直有效：因为可以毒杀肿瘤细胞啊。这个是事实，但是一次化疗药下去杀不光肿瘤也是事实。杀死的肿瘤以及正常细胞造成局部甚至全身炎症也是事实（只是鲜为人知的事实）。这个炎症可以刺激肿瘤代谢还是事实（炎症刺激肿瘤进展在今天已经不是新鲜的话题了）。抛开免疫不谈，仅就直接杀伤肿瘤，和刺激肿瘤反弹，这两者谁强过谁就难说：很多情况下我们看到的是后者强于前者，就是说化疗是刺激肿瘤生长的直接原因！那岂不是说化疗弊大于利吗？
别急，我们现在说的只是前两个要素，如果有了第三个要素免疫参与，结果就可能不一样了。前面我讨论过肿瘤与抗肿瘤免疫共存的因果关系。
在没有外界干扰的情况下，肿瘤会慢慢生长，抗肿瘤的免疫也会随着加强。但这是一种免疫总是处于下风的“平衡”，即免疫的强度和对肿瘤的攻击一般不会突然强大到完全压制肿瘤使其萎缩。但化疗却是有可能打破这个平衡的外部力量。化疗的作用是在短期（比如48小时内）杀死很多肿瘤细胞。如果肿瘤的死亡方式“合适”（因为肿瘤细胞有数种死法，结果是不定的），那么会突然有很多能刺激抗肿瘤免疫的抗原出现。对于处于平衡状态的免疫，见到大量抗原必然“兴奋”，强度上升。这就是我们常说的免疫激活。激活的免疫就会反过来攻击有抗原表达的肿瘤细胞。免疫攻击有数种形式，其中最有效的是Th1型，也叫细胞免疫攻击。这个攻击通过释放包括伽玛干扰素在内的细胞因子导致肿瘤代谢停滞。这样一来，刚才说到的那个炎症刺激肿瘤代谢活跃度升高的因素就起不到作用了。很快一个原来老的平衡就被彻底打破：首先化疗杀死了一部分肿瘤，接着免疫又得到刺激进一步加强了对肿瘤的攻击。这两个结果叠加在一起，在临床上看就是有应答了。因为应答是打了化疗药之后出现的，大家就误认为一定是化疗药毒死癌细胞的直接作用。因为有免疫的参与，这个应答不但明显下调肿瘤的代谢，也缩小肿瘤的大小，最后还能在化疗停止后使这个应答状态保持一定的时间。我们见过应答时间长的可以在化疗后一年肿瘤都起不来。大多数情况下，有良好免疫参与的化疗应答也能保持2-3个月。而那些靠肿瘤直接杀伤的应答一般只能持续3-4周就会反弹。---- 这就是为什么指南要求每21天化疗一次，因为完全没考虑到免疫在其中所起到的作用。
免疫在化疗中的贡献

难道化疗药的直接毒杀对化疗的最终疗效没有多大贡献吗？的确可能。讲个试验吧。如果一个小鼠身上左右有两个一样的肿瘤，那么如果只给其中一边注射脂质体包裹的化疗药，会看到什么结果呢？打了药的那个肿瘤由于局部化疗药的高浓度，一定是会受到直接毒杀，它的生长肯定是要受到影响的。那么对面那个没有打药的肿瘤会怎么样？在没有了直接毒杀的情况下，对面的肿瘤只能接受来自抗免疫提高带来的疗效。在没有免疫支持的情况下，我们看到的结果是打药一边的肿瘤生长受抑制（但还是要长），另一边与对照组一样。但是当引入了免疫因素后，特别是免疫被放大以后，我们就看到两边的肿瘤几乎以同样的速度萎缩以至治愈。这个试验很好地说明了在有免疫介入的情况下，化疗的直接毒性贡献可以忽略不计！
当然，不是说化疗的直接毒性没用，只是说毒杀肿瘤的最大作用在于释放抗原，不在于减负。再说个简单的试验。如果我们假设化疗仅仅是靠药物的毒性保证了最终疗效，那么同样的化疗在带有同样肿瘤，但不同免疫状态的宿主身上是应该没有差别的对吧？当然我们无法刻意在人身上进行这个对比。但是我们可以在动物肿瘤模型中准确地制造出一样的宿主和肿瘤，一样的化疗，唯一不同的是在其中一个宿主中我们把免疫的淋巴T细胞用技术手段去掉了（不影响代谢和生存等活动）。那么疗效是否一样呢？答案是在免疫原性强的肿瘤模型中做这个对比有很大差别，有免疫存在的宿主对化疗的应答远好于没有免疫的时候。但在非免疫原性的肿瘤模型中，有没有T淋巴细胞存在对化疗的疗效影响不大（总疗效比起免疫原性强的肿瘤模型来说要差）。其他试验进一步证实是对肿瘤有特异识别的T细胞（也就是前面提到的那个与肿瘤共生存的抗肿瘤免疫）才是导致这一差别的决定性的因素。这些试验结果因此清楚表明化疗的最终疗效肯定是掺进了抗肿瘤免疫的贡献。那么比起化疗的直接毒杀效果，免疫抗肿瘤的贡献有多大呢？不夸张的说，真要是把抗肿瘤免疫激活了，那个减负的作用是惊天动地的！我们来看一个靠化疗激活免疫加其他免疫干预手段所能达到的极端效果。

上面这个是治疗前的肿瘤负担。在小鼠肿瘤已属罕见，相当于人体四分之一都是肿瘤。治疗上我们采取了化疗激活免疫的手段。但是我们还使用了“危险信号”来保障了免疫不熄火。下面这张图是治疗后一个月的情况，肿瘤已经萎缩了，只剩下皮肤的疤痕。这样治愈的肿瘤永远都不再复发。不但如此，即便是再接种同样的肿瘤，也不会再长，也就是所谓免疫记忆。

“耐药”是怎么回事

既然化疗可以通过杀死肿瘤，释放抗原来激活免疫，而激活的免疫会增加对肿瘤的攻击，导致肿瘤萎缩。那为什么我们在临床上看不到很多这样的情况？为什么我们要么看不到明显的疗效，要么肿瘤早晚复发，并且不再对重复化疗应答？当前的临床理论对此的解释完全基于个体肿瘤对化疗的差异性，就是说你的肿瘤细胞和他的肿瘤细胞对那个化疗药敏感度不一样：你的细胞很容易就毒死了，他的轻易毒不死。临床上对化疗有个“耐药”概念，就是同样的肿瘤一般第一次化疗有效但无法根治复发后，第二次再用同样的化疗方案效果就会明显下降（甚至无效）。这个是临床上的一个大问题。主流医学目前“流行”的解释是药物的毒性选择了耐药“株”的生存，进而导致了复发肿瘤由本身就耐药的肿瘤细胞组成，使用同样的药物自然不可能有效。简单说就是肿瘤细胞产生了抗药性，所以化疗药不能再杀死它。
是不是这么回事呢？咱们来检验一下。根据细胞耐药的解释，如果肿瘤细胞在一次化疗后变得耐药了，那么我们这时候把这个耐药的肿瘤细胞拿出来种到一个新的宿主身上，这个宿主从一开始就不会受到化疗药的杀伤。因而不会有好的疗效（连直接杀伤带免疫攻击都启动不了）。事实上呢？我们曾经把一次，二次甚至三次化疗耐药的肿瘤细胞收集后接种到新的小鼠身上，然后再给这些小鼠化疗，观察疗效。结果是所有这些肿瘤都对化疗有良好的应答，跟没有耐药的原始肿瘤细胞没差别。于是这个试验否定了肿瘤细胞直接耐药这个解释。
如果我们循着前面的结论，就很容易得到真相：既然免疫是贡献了疗效的最佳部分，那么免疫不启动就意味着没什么疗效。这个假说可以由实验来验证。第一次做化疗之后，我们可以通过各种检测手段看到抗肿瘤免疫的激活。使用同样的标准，我们看到在复发的肿瘤宿主体内进行第二次化疗后免疫的激活明显低下。这个结果也就解释了为什么再次化疗的疗效总是不如第一次。临床上的情况是：大多数病人在接受一般化疗后，往往达不到治愈的程度，只能达到部分缓解，然后就是复发和更快的恶化以及不再对二次治疗应答。免疫为什么在二次化疗时不再参与对肿瘤的攻击？最可能原因是免疫衰竭或者耐受。
化疗激活免疫的条件

探论认为，化疗导致的免疫激活需要三个条件：第一首推共存免疫，就是化疗的时候就有一个与肿瘤平衡的抗肿瘤免疫存在。这个是重中之重，也是所有内行容易犯糊涂的地方：他们宁愿相信这个不是必须，认为只要有T细胞存在，没有被特异抑制，化疗又能造成抗原释放，免疫就能激活。这纯粹是一厢情愿。到目前为止，还没有直接试验证明，在没有预先免疫识别的情况下，单纯靠化疗可以启动一个抗原特异的过继免疫。反过来，任何之前的有关试验，不管是有意还是无意，挑选的都是有共存免疫的模型，因为只有在这样的模型里才能清楚看到免疫激活，也才便于研究和观察。
第二个条件是：要有抗原释放。因为抗原一般是细胞内的蛋白质，所以这就要求有肿瘤细胞死亡，也就是化疗药物造成的直接杀伤。除此之外，还需要这个细胞死亡能够释放抗原而不是破坏抗原。这是因为细胞死亡有不同的原因和方式，不是所有的细胞死亡方式都能导致那个作为肿瘤抗原的蛋白质片段完整保存下来，并被抗原呈递细胞接受，而后呈递给T细胞。有的细胞死亡方式会造成这个蛋白质片段被化学消化，降解，导致这个抗原释放无效。又因为不同的化疗药物可能造成细胞的不同死亡，所以不是所有的能够杀死肿瘤细胞的化疗都能导致最好的抗原释放。就是说直接杀伤是必要条件，但不是充分条件。反映在临床上就是只看到化疗有短期应答，比如说肿标下降，但是看不到持续应答，主要就是肿标和病灶稳定，就跟没做治疗差不多。这一点不同于前面讲过的化疗刺激肿瘤强烈反弹的情况，道理就是因为有共存免疫，只是化疗没有能够激活这个共存免疫。
化疗的直接杀伤除了可以导致抗原释放，还可能造成另外一个结果，就是免疫抑制。所以化疗激活共存免疫的第三个条件就是：不能有免疫抑制。在有共存免疫的前提下，常见的免疫抑制是来自肿瘤的抵抗，告诉攻击肿瘤的T细胞不要攻击，这个是自身细胞。典型的是肿瘤表达PD-L1来表明是自身的“身份”。临床上热门的PD-1/PD-L1抗体治疗就是基于这个原则。
还有一种免疫抑制是来自免疫自身的调控，是由T细胞来执行的，告诉其他T细胞不要攻击有这个抗原表达的细胞（肿瘤）。典型的是抗原特异的Treg，见到抗原就发出信号：这个是自身抗原，不要应答。因为Treg已经是免疫耐受的范围了，所以形成抗原特异的免疫抑制情况下不会再有共存免疫。这也是化疗“耐药”的原因之一。
这三个条件中的哪一个：预存免疫的强弱，抗原释放的多寡；免疫抑制的有无，在不同的病人之间都可以很不同。这样的前提下，两个同样是肺癌的病人之间，这三个条件完全一致的可能性有多大？不一样的话，化疗造成的免疫激活就会不一样。既然免疫的参与在很大程度上决定化疗应答的深度和广度，免疫激活程度不同，对化疗的应答怎么可能一样？再加上肿瘤本身的药敏程度不同，每个肿瘤对炎症刺激的需求程度不同，所以我们看到在临床上，化疗应答不可预测。
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