肿瘤病理诊断为什么重要？什么情况下需要进行病理会诊？

孟想成真

前言
很多患者和家属都知道病理检查是定性的确诊癌症的“金标准”，但是可能并不了解这个“金标准”在肿瘤诊疗上到底有多重要、多可靠。随着医学的发展，病理能提供的信息远远不止确诊到底是否是癌症这一点，在确诊的同时，病理提供了其他非常重要的信息，例如癌细胞来源、恶性程度、肿瘤的扩散范围等。病理对于确定癌症分期，从而指导癌症的最佳治疗方式上扮演着非常重要的角色，也是预测患者治疗效果（预后）的主要指标。


本文讲述了病理诊断在癌症这一疾病领域中的地位，并且以乳腺癌的病理为例讲述病理到底包含哪些信息，重要性体现在什么地方，以及病理是如何指导治疗等信息。
本文关键信息

• 肿瘤的诊断有多种手段，包括临床诊断、影像诊断、手术诊断、生化诊断等等，但是组织病理学诊断是最理想、最可靠的诊断依据，是确诊癌症的金标准。
  
• 恶性肿瘤治疗前，除极少数情况（预计少于1%），均应有明确的组织病理学诊断，否则无论临床上如何怀疑患者为恶性肿瘤，都不能完全确立诊断并实施放化疗等有一定不可逆的副作用的治疗。在大范围切除肿瘤累及和邻近的组织器官前，也需要在手术过程中采用冰冻病理明确肿瘤的为恶性后才能进行肿瘤的根治术。
  
• 除了确诊是否癌症之外，病理对于指导治疗方案和预测预后有着关键性的作用。
  
• 鉴于病理的重要性，如对病理有任何疑义，或病理类型少见，或主治医生建议最好进行病理会诊，可委托我们在病理全国第一的上海肿瘤医院进行病理会诊，由专攻相关疾病最专业的病理医生进行会诊。病理的疑义包括：到底是否是癌症？癌症的恶性程度？癌症的类型等等。
  

*************************肿瘤的诊断方式及病理诊断*************************
肿瘤的诊断有多种方式，但都是为临床治疗服务的，诊断明确是治疗的前提，诊断还能反映肿瘤治疗的可靠程度（经常有误诊为癌症的病人，号称通过草药偏方等治好了的故事，细致的追问一下，病人在诊断时，往往都没有病理确诊）。随着医学新技术和新方法的不断涌现，肿瘤的诊断依据也在不断变化，日益趋向更精确、更可靠。目前将肿瘤的诊断依据分为5级，可靠性依次递增，组织病理学诊断为最高级别的诊断依据：

• 临床诊断：仅根据临床病史和体格检查所获得临床症状和体征等资料，结合肿瘤基础知识和临床实践，在排除其他非肿瘤疾病后所走出的诊断。比如说经验丰富的医生可以依靠触诊摸到患者颈部的结节。但临床诊断一般用于临床初诊环节等情况，一般不能作为治疗依据。
  
• 影像和肿瘤标志物诊断：指在临床符合肿瘤的基础上，结合具有一定特异性检查的各种阳性结果而作出的诊断。包括实验室肿瘤标志物和生化检查、影像学检查等。例如。肝癌的甲胎蛋白（AFP）检查、肺癌CT上看到的肿块影、腹部脏器肿瘤的超声检查，甲状腺结节的放射性核素显像等。
  
• 手术探查和内镜检查诊断：外科手术或内镜检查时，通过肉眼直接观察赘生物的特性而作出的诊断，但取材未经病理学证实。
  
• 细胞病理学诊断：依据脱落细胞学或穿刺细胞学以及外周血涂片检查而作出诊断。相比组织活检的样本，细胞学检査样本更容易获得，所需设备较简单，操作、制片和检查过程快速，给患者造成的痛苦很小，也更便宜。细胞学检査还适用于宫颈癌和食管癌等肿瘤的普查。但是局限性在于，细胞学检査有较髙的假阴性率,一般为10%左右。因此，细胞病理学阴性结果并不能否定恶性肿瘤的存在。深部肿瘤如肝癌、肺癌、胰腺癌和肾癌等，常难以取得较理想的标本;早期食管癌、贲门癌和肺癌,尽管拉网或痰液细胞学检査为阳性，影像学检査往往不能显示出肿瘤的确切部位，难以精确定位而影响治疗，还需进一步做内镜检査来确定肿痛的部位。细胞学检査结果如与临床不符或有争议的病例，应设法取活组织做组织病理学检査,以明确诊断。
  
• 组织病理学诊断：肿瘤经空芯针穿刺、钳取、切取或切除后，制成病理切片进行组织学检查而做出诊断。
  

上述5级诊断依据的可靠性依次递增，组织病理学诊断为最理想的诊断依据。在手术和内镜检查时，如疑为肿瘤，均应取活组织检查，特殊情况下至少应做细胞学涂片检查。恶性肿瘤治疗前，除极少数情况，均应有明确的组织病理学诊断，否则无论临床上如何怀疑患者为恶性肿瘤，都不能完全确立诊断并实施损毁性治疗，如大范围的手术和放化疗等。有些肿瘤如肺癌可以通过痰涂片找到癌细胞而确诊，白血病可以通过骨髓穿刺和外周血涂片检查做出诊断和分型。对于院外已确诊的肿瘤患者，尚需复查全部病理切片和（或）涂片，对外院病理进行会诊，以保证肿瘤病史资料的完整性，纠正可能产生的诊断失误。


如果没有病理确诊，对肿块或赘生物的判断只能是“雾里看花”或者是“知人知面不知心”，这种情况下武断做出确诊癌症的判断，并实施针对癌症的手术、放疗化疗等治疗，对患者的弊是远远大于利的。




*************************病理诊断目前都能提供什么信息？*************************
如有可能，医学科学家们总是想把最先进的科技应用在肿瘤的诊断和治疗上，因此肿瘤的诊断和治疗一直在不断的发展，这同样适用于病理学的发展。现代肿瘤的病理学检查已经从过去单纯的形态学诊断（组织学分型）转变为结合形态学、免疫表型、基因检查来做出诊断（分子诊断和分子分型）。

• 病理在过去主要是一个定性“诊断”的金标准，即帮助诊断到底是不是癌症（良性或恶性）。恶性肿瘤意味着它可以生长并扩散到身体的其他部位。良性肿瘤是指能局部膨胀性生长但不会扩散到其他部位的肿瘤。
  
• 病理也提供了很多定量的描述：例如肺癌是什么类型：腺癌还是鳞癌？这对于用药和治疗策略都有很大的影响。
  
• 病理现在还需要准确的回答癌的“好与坏”，即癌症的恶性程度：Grade 分级。这是判断“预后（治疗效果）”非常重要的指标。
  
• 在确认肿瘤性质的同时，病理还能对肿瘤的发展程度作出评定，即肿瘤的生长部位、浸润程度、区域淋巴结有无转移、有无远处转移存在，即确定肿瘤的病理分期。正确的诊断和分期是合理治疗的前提和基础，也是预测病人预后的主要指标。
  
• 病理在过去主要是细胞与蛋白质水平的肿瘤标记，现在增加了分子水平的生物标记（免疫组化和基因检测）；这对于预测用药，尤其是靶向药物和免疫治疗药物的反应以及预后都很重要。
  
• 病理诊断的核心在过去是癌症的特异性，现在及今后将强调癌症的生物学特性。除相关分子指标外，免疫相关指标与预后的关系也得到重视。
  

病理诊断是癌症患者病史资料非常重要的部分，国内最好的几家专科肿瘤医院在收治在外院接受过治疗的癌症患者时，不成文的规定是必须在本院先行会诊病理，否则不予治疗。患者及家属一定存档保存好，这不仅为患者的诊断、治疗和预后提供了关键性的重要信息，如有万一有需要的话，病理诊断也是判断医疗纠纷最核心的依据。


*************************病理诊断由谁做出？都涉及到哪些流程和检测？*************************
病理医生是专门从事通过各种检查和测试评估细胞，组织和器官来诊断疾病的医生。癌症确诊最可靠的方式是组织病理学的诊断，即肿瘤经空芯针穿刺、钳取、切取或切除活检组织后，制成病理切片进行组织学检查而做出诊断。在活检后，病理医生需要做一系列检查才能做出诊断。
获得活检组织有很多种方式，在我们此前发出的文章中有详细介绍，可阅读文章穿刺活检会引起癌症扩散或转移吗？获得更多相关信息。


病理医生进行的检查和操作大致如下：

• 活检标本放入装有水和甲醛（福尔马林）或其他液体的容器中保存。
  
• 病理医生用肉眼观察组织样本。并做出相关大体描述，肉眼检查是很重要的，因为病理医生可能会看到提示癌症的特征。这也有助于病理医生决定大的活检样本中哪一部分在显微镜下观察最为关键。
  
• 病理医生制作永久切片或冰冻切片或涂片。
  
• 切片或涂片被放置在玻片上，然后浸入一系列染料中，以改变组织、细胞及亚结构的颜色。这些颜色使细胞更容易在显微镜下观察。对于大多数活检标本，这种染色处理是必要的。
  
• 然后（通常在活检完成后的第二天），病理医生在显微镜下观察组织样本做出诊断并生成病理报告。以这种方式观察固体的标本称为组织学标本，组织学研究细胞和组织的结构。
  
• 细胞在常规处理和染色后，癌细胞的类型和级别通常能在显微镜下观察的很清楚，但情况并非总是如此。有时病理医生需要采用其他程序进行诊断。这包括免疫组化染色，流式细胞仪检查，细胞遗传学和分子生物学检查（染色体分析、荧光原位杂交FISH等）等。
  

后续我们会详细讲述这些过程和检测。


*************************组织标本取样多久后病理报告可以准备好？*************************
病理医生通常在活检或手术后10天内出具病理报告。常规活检和细胞学结果在样品送入实验室后，快的话可能1到2天结果就出来了。但是出于许多原因，有些样本需要更长的时间来完成检测，这些原因包括：

• 通常是技术原因导致报告结果的延迟。例如，含有大量钙的骨骼和其他硬组织需要特殊处理，时间更长。延迟的另一个技术原因是用于保存组织的福尔马林溶液需要较长时间才能穿透含有大量脂肪组织的样本，如乳腺组织活检。
  
• 需要看更多的组织
  
• 特殊染色或检测
  
• 获得其他病理医生的会诊意见：延迟病理报告的另一个重要原因是病理医生可能希望从其他专家那里得到会诊意见。虽然某些癌症的异常特征很明显，但有些特征很难识别。此外，对于某些非常罕见的癌症类型，如果不从专门从事该领域的专家那里获得会诊意见，如果是负责任的病理医生，往往不愿意做出含糊的诊断。几乎每一个器官系统（消化、头颈、乳房、骨骼、生殖等）都有专攻此领域的病理专家。当出现很难或很罕见的病例时，玻片通常通过邮件或数字图像发送给专家。这种会诊可以推迟报告好几天甚至1-2周。
  

************************************病理报告都包括哪些信息？************************************
病理报告往往很长很复杂，不同的病理医生和实验室可能用使用的格式和顺序也不一样，甚至使用不同的词来描述同一事物，让患者和家属非常疑惑。但无论无何，它通常包括如下部分，这些部分有时区分的很明显，有时信息集中在一起。
1、病人，医生和标本的识别信息。这部分包括如下内容：

• 病人的姓名、出生日期以及其他个人信息
  
• 分配给病人的唯一编码（病理号），以帮助识别样本
  
• 病理医生签字，以及对标本进行检查的实验室信息
  
• 标本的细节，包括活检或手术的类型，以及组织的类型
  

2、临床信息
报告中接下来的一部分通常包含由取得组织样本的医生提供的病人信息。这可能包括患者的病史和对病理医生提出的特殊要求。


例如，如果淋巴结样本是从已知的在另一个器官患有癌症的病人身上取出的，医生会关注原发肿瘤的类型。这些信息对于指导病理医生选择特殊的测试方法可能是有用的，以发现淋巴结中的癌细胞到底是其他原发肿瘤转移来的或是淋巴结内的细胞本身癌变的。


2.1、大体描述:也称巨检或肉眼所见。
在医学上，“大体”或“巨检”是指不使用显微镜进行观察。这就是病理医生通过肉眼观察、测量和感受组织样本。
对于一个小的活检组织，这个描述是几句话，列出它的大小、颜色和一致性。较大的活检组织标本，如来自乳腺癌切除术的样本，将有更长的描述，包括整片组织的大小，癌症的大小，癌症离最近的组织手术切缘的距离，腋下区域发现了多少淋巴结，以及非癌组织的出现。关于组织从从何处切取的描述也会包括在内。

对于细胞学标本，大体描述很短，通常记录医生做的玻片或涂片的数目。如果样品是一种体液，体液的颜色和体积会被记录。例如：

2.2、微观描述，也称为“镜检”
这是报告的主要技术部分。它描述了病理医生在显微镜下观察到的癌细胞的信息。它们是如何排列在一起的，癌细胞侵入标本周围组织的程度通常也包括在微观描述中。任何其他研究的结果（组化染色、流式细胞术等）都可能在显微镜下描述或在单独的段落中记录。这部分的关键描述会影响癌症诊断和后续治疗。

• 是否是浸润性的癌症。许多类型的肿瘤可能是浸润性的，也可能不是浸润性的（即原位癌）。浸润性的肿瘤可以通过一个称为转移的过程扩散到身体的其他部位。虽然非浸润性的肿瘤不扩散，它们也可能在未来成长或发展成浸润性的肿瘤。如果是浸润性的肿瘤，病理学家还要研究并描述肿瘤已浸润到附近的健康组织得范围，这是非常重要的信息。
  
• 级别。级别描述了癌细胞与正常细胞的相似性。通常来讲，病理学家研究这些细胞在大小，形状和染色特性的差异。肿瘤细胞看起来更像正常细胞，则称之为低级别或高分化。肿瘤细胞看上去更不像是正常的细胞被称为高级别、低分化或未分化。通常来讲，癌细胞级别越低，说明癌细胞越像正常细胞，预后越好。对不同类型的癌症，有不同的分级别的方法。
  

• 细胞分裂速度有多快，有丝分裂率。病理医生通常记录有多少细胞在分裂，即有丝分裂率。正在分裂的细胞数量很少的肿瘤通常是低级别的。
  
• 肿瘤边缘。另一个重要的因素看活检样本的边缘是否有癌细胞。切缘“阳性”或“累及”表明活检样本边缘有癌细胞。这意味着，体内可能仍有癌细胞，需要继续接受局部治疗，一般是放疗。例如：
  

• 淋巴结。病理医生也会记录癌症是否已经扩散到附近的淋巴结或其他器官。淋巴结是很小的豆状器官，帮助对抗疾病。淋巴结含有癌细胞时被称为“阳性”，不含有癌细胞时称为“阴性”。已经进入血液或淋巴血管的癌症更有可能扩散到其他地方。如果病理医生观察到这些，会把这些信息包括在报告内。
  

• 分期。通常情况下，病理医生使用美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期系统对癌症进行分期。TNM分期系统采用三因素：
  

T：肿瘤的大小和位置（即肿瘤Tumor，用字母T表示）
N：癌细胞是否已扩散到附近的淋巴结（即淋巴结Lymph Node，用字母N表示）
M：肿瘤是否已经扩散到身体的其他部位（即转移Metastasis，用字母M表示）。
病理分期，和其他诊断的结果，共同帮助确定肿瘤的临床分期。这一信息指导患者的治疗选择。下图医生根据各方面情况手写了期别。但是实际上，有时医生并不会明确写出“病理分期TxNxMx”的诊断，让患者和家属非常的疑惑。了解更多关于癌症的分期可阅读相关文章一文读懂肿瘤病理分期。

• 其他检查的结果。病理学家可以进行特殊的检查，以确定肿瘤特定的基因、蛋白质和其他指标。这些检查的结果可以作为单独的部分或以一份单独的报告形式给出。这些额外的检查对于诊断来讲尤其重要，因为最佳治疗选择可能取决于这些检查结果。例如分子病理检查：
  

例如镜检：

3、显微镜下染色后癌细胞的照片

4、病理结果或意见
病理报告中最重要的部分是最终诊断。尽管这一部分可能在页中或底部，这是检测过程的最重要的内容。医生依靠最终诊断帮助决定最佳治疗方案。如果诊断是癌症，这一部分将记录癌症的确切类型，通常也包括癌症的等级。例如：

5、注释/建议
在进行最终诊断后，病理医生可能希望为医生治疗病人提供更多的信息。注释部分经常用于澄清问题或推荐进一步检查。


6、报告摘要
有一些癌症的病理报告包含了与治疗决策相关的结果摘要。


与既往病理诊断的差异
有时，同一个患者活检病理报告可能和之后切除的整个肿瘤的病理报告不一样。这是因为肿瘤不同部分的特征有时可能会有所不同。医生需要考虑所有的报告，来制定针对患者的具体治疗方案。


*************************乳腺癌为例：病理如何指导治疗方案*************************
1、全乳切除后，根据病理情况确定是否需要进行术后放疗。
乳腺癌全乳切除术后放射治疗适应证：
全乳切除术后放疗可以使腋窝淋巴结阳性的患者5年局部-区域复发率降低到原来的1/3~1/4。全乳切除术后，具有下列预后因素之一，则符合高危复发，具有术后放疗指征：

• 原发肿瘤最大直径大于等于5cm，或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁。
  
• 腋窝淋巴结转移大于等于4枚。
  
• 淋巴结转移1～3枚的T1/T2，目前的资料也支持术后放疗的价值。其中包含至少下列一项因素的患者可能复发风险更高，术后放疗更有意义：年龄小于等于40岁，腋窝淋巴结清扫数目小于10枚时转移比例大于20%，激素受体阴性，HER-2/neu过表达等。
  

上述预后因素除了年龄（病理报告也会有这一信息）之外，全部是病理学信息。
2、乳腺癌术后根据病理情况确定辅助化疗的适应证。

• 浸润性肿瘤大于2cm。
  
• 淋巴结阳性。
  
• 激素受体阴性。
  
• HER-2阳性(对T1a以下患者目前无明确证据推荐使用辅助化疗)。
  
• 组织学分级为3级。
  

所有癌症的治疗，都需要在权衡患者获益和风险的情况下做出，只有在患者的收益大于风险时，外科手术、放疗、化疗等药物治疗才是有价值的。如果没有上述乳腺癌的相关病理信息，上述辅助放疗或化疗的治疗决定无法准确的、规范化的实施，对患者的风险评估和获益更加无从了解。


*************************乳腺癌为例：病理如何预测患者的预后*************************
根据乳腺癌病理情况（淋巴结转移和其他信息）判断乳腺癌术后复发的风险:

******************************咨询医生的问题**************************************************
为了更好的了解你的病理报告，可以咨询医生以下问题：

• 我的癌症是什么类型的癌？它来自哪里？
  
• 肿瘤有多大？
  
• 癌症是浸润性的还是非浸润性的？
  
• 癌细胞生长的速度有多快？
  
• 癌症的级别如何？这个级别是什么意思？
  
• 是整个肿瘤都切除了吗？在切除标本边缘是否有癌细胞存在？
  
• 淋巴管或血管里面有癌细胞吗？
  
• 癌症的分期如何？这个分期对我的治疗和预后意味着什么？
  
• 病理报告清晰的明确了肿瘤的特点吗？我们应该进行病理会诊吗？
  
• 需要重新取一个样本再次检测或到另一个医院的病理科做进一步的检测吗？
  

关于病理会诊（第二意见）
病理会诊是病理科常规工作之一，其目的是征询第二种医疗意见或更多种意见,以提高病理学诊断的质量，从而获得更好的针对患者的治疗方案。


由于用于病理学诊断的组织学切片可以永久保存，同时能够让不同或相同、一个或多个病理医师在相同或不同时间进行评价，这对疑难或有争议的病例进行会诊提供了可能。


我国现有的大多数医院病理科几乎每天都要面对涉及全身各部位的不同疾病作出病理学诊断，而病理医师由于自身经验、知识累积和工作条件所限, 任何一位病理医师都不可能通晓所有疾病的诊断。由于临床医学的发展，各学科的分支越来越细，仅外科学就已分成神经外科、胸外科、普外科、泌尿科、矫形外科、小儿外科、肿瘤外科等十几个专科,对病理学诊断的要求也越来越高。综合性医院的病理科医师对专科疾病(如血液病理学、肾脏病理学、肝脏病理学、神经病理学和皮肤病理学等）的诊断标准较难以掌握，而专科医院的病理科医师一般也不熟悉本专科以外疾病的病理诊断和鉴别诊断。所以，对病理医师而言，需要病理会诊来解决一些疑难病例和少见病例的病理学诊断。


病理会诊可在病理诊断报告书签发之前或之后。病理诊断报告书签发前的病理会诊常因病例疑难或少见，主检病理医师难以作出明确诊断，这就需要递交科内讨论或进行院外专家的会诊。


病理诊断报告书签发后的病理会诊原因较复杂：

• 第1种情况是原诊治医院受医疗技术限制，无法治疗或无法进一步治疗而需要转院，收治医院的临床医师为确保在准确诊断前提下进行治疗，提出病理会诊。
  
• 第2种情况是原诊治医院的临床医师认为病理学诊断结果与临床不符，与病理医师沟通后仍不能达成一致意见，提出院外会诊。
  
• 第3种情况是患者及其家属对原诊治医院病理学诊断的报告存有疑虑而要求院外会诊，此时往往由患者或其家属到一家或多家医院要求会诊;
  
• 第4种情况是基层医院病理科条件所限，不能进行一些特殊检査如免疫组织化学、电镜等，要求上一级有条件的医院会诊。
  
• 第5种情况是原诊治医院与患者发生医疗纠纷，患者及其家属提出法律诉讼，法院要求上一级医院予以会诊。
  

根据我国政府的要求，医院需要存放患者的组织标本15年或更长的时间，并且根据相关法规医院有义务根据患者要求借出病理切片做病理会诊用。患者需要提供身份证和住院号，缴纳押金后从医院病理科借出，并在病理会诊结束后归还给原医院。


复旦肿瘤医院病理是公认的全国病理第一，如有病理会诊需求的外地患者，不想长途跋涉的话，也可以联系我们代为进行复旦肿瘤医院的病理会诊。祝一切顺利！
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参考资料：
汤钊猷教授主编《现代肿瘤学》
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南（2015版）
http://www.cancer.net
http://www.cancer.org
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