放疗怎样做最有效？从放疗的远端效应说起

孟想成真

本文观点源自“探论”，一个癌症个体化治疗的指导性理论和实践体系，一个经过维度提升的个性化治疗指南，一个可用于临床治疗指导的实时导航系统。“探论”根据每个病例本身的内在生物学规律，特别是从抗肿瘤免疫的状态出发，追求癌症治疗的最大临床效益。“探论”创始人宗康拉教授，退休于美国斯坦福医学院外科系，师从全球肿瘤免疫学泰斗，美国国立卫生院肿瘤研究所外科系主任Steven Rosenberg 教授，并长期在三所美国顶级医学院（WashU，UCSF，Stanford）任教并进行肿瘤免疫方面的研究。【什么是“探论”】

放疗在癌症的治疗上有其特殊的地位。在某些情况下，比如说对很大一部分头颈部鳞癌和妇科宫颈鳞癌的病例有明确的治愈效果。另外就是针对骨转移，脑转移的姑息治疗，一般灭活的效果也是比较可靠的。正是由于这些长期积累的可靠性，放疗一直都是主流传统治疗的“三板斧”之一。与放疗相似的物理杀伤还有各种冷热消融，局部聚焦超声（海扶刀），血管介入栓塞（TACE）等。这些杀伤手段都是基于物理原理的，都是针对局部肿瘤的（相比化疗的全身作用）。然而至今为止，关于以放疗为代表的局部杀伤为什么有效以及如何选择使用的问题，仍然没有令人信服的答案。就是说这些治疗可能的后果并不总是“预料之中”，往往也会在意料之外。
在有些病例中明明是想通过局部杀伤灭活一个可见病灶，结果却捅了马蜂窝，造成了更大范围的转移和病情的恶化。而另一方面，至少20年前就有放疗“远端效应”的报道。不但报道，还专门发明了一个英文词“abscopal effect”来表达这个远端效应。所谓远端效应，说的是放疗一个病灶后杀死了这个肿瘤，这很正常。奇怪的是与此同时导致了远处另外一个或几个病灶也萎缩了，好像这些病灶之间有什么东西连着，一辱俱辱，一荣俱荣。那么到底有没有一个东西连着这些病灶呢？之前没有解释，后来有动物模型证实了，这也是免疫激活的作用。
实际上不管是治愈，还是“捅马蜂窝”，背后的原因都是共存免疫的状态造成的。局部杀伤对肿瘤的直接杀伤远高于全身化疗，所以对共存免疫的刺激也远大于化疗。以放疗高度有效的鼻咽癌来说，其较高的治愈率背后的原因应该是因为导致鼻咽癌的EBV病毒感染和针对这个感染的较强的共存免疫。同样的道理，宫颈鳞癌也可以靠放疗收到良好效果（1-3年无疾病进展）。如果我们认为宫颈鳞癌往往与HPV病毒感染相关，免疫原性较强，通过放疗可以有效激活一个抗肿瘤（抗病毒）免疫，那么这个良好的效果就不难理解了。相比之下，其他非感染性质的鳞癌（包括不是因为病毒感染导致的宫颈癌和鼻咽癌），因为没有较好的共存免疫基础就不能靠放疗治愈。
远端效应为什么很少见

从抗原释放的角度讲远端效应没什么奇怪的：有抗原释放，有共存免疫，当然可能有免疫激活。免疫激活后当然有可能攻击所有同类抗原（病灶）。反映在临床上不就成了远端效应了吗？但是放疗的远端效应并不多见，或者说不那么引人注目。这说明放疗很少能做到激活免疫。总体上看，放疗和其他局部杀伤手段对共存免疫的激活效果往往不如抗原释放弱的化疗来的明确和可靠。这里有两个原因，一个是放疗特有的，另一个是这些治疗共有的。
就放疗来说，虽然可以杀死肿瘤，释放抗原，激活免疫，但是因为放疗是持续的在抗原位置照射，这个射线也会抑制进入瘤区的免疫细胞。虽然近年来主流医学已经开始认识到放疗对免疫的激活作用（远端效应），但是在实际临床中，放疗方案选择却不是为免疫激活着想的。最理想的免疫激活应该是最短的时间内杀死肿瘤，然后抗原把释放的肿瘤抗原呈递给T细胞，等免疫冲进死伤的瘤区进行攻击的时候，放疗应该停止才对，否则就会伤及免疫。而目前临床上的放疗是以减负为主，比如说每天放2-3个Gy，连续20次。在没有共存免疫的情况下，这个放疗通过杀死肿瘤也许会促进后期免疫启动。但是在有共存免疫的情况下就难说了，受伤的就不仅仅是肿瘤，还有免疫。
与化疗相类似，放疗也会杀死免疫。但是与化疗的不同点在于，如果有多个病灶存在，照射单一病灶释放抗原，激活免疫后，这个免疫是可以分布到其他病灶的。正是因为这个原因，持续的放疗不可能杀死所有激活的免疫，因为其他非照射病灶会留住一部分激活的免疫，而不是都集中到被照射的病灶与肿瘤同归于尽.但是，单一病灶的过度放疗就有可能把所有激活的免疫都再杀死。虽然这样做表面上看是免疫与肿瘤的同归于尽，结局不算坏，但是，实际上因为肿瘤早有扩散，并没有真正被完全消灭。所以有些病例本来明明有共存免疫，可以控制不出现转移灶，但是放疗灭活了单发原发灶之后，转移灶反而出来了，就是因为这个放疗除了消灭了原发灶的肿瘤，也消灭了来攻击这个肿瘤的共存免疫。在小细胞肺癌的治疗中，经常因为化疗有效缩小原发灶后用放疗灭活靠近肺门的原发灶。虽然这个放疗本身可能高度“有效”，灭活了原发灶，但是仍然不能导致治愈。往往是在放疗后即便是原发灶不复发，也会出现远端转移，有时候甚至是爆发转移。
对共存免疫直接的杀伤和抑制一般只发生在缓慢进行的放疗，其他不存在持续抑制免疫的局部杀伤，比如射频消融，也会造成捅马蜂窝的结果，这就不能用上面的机理解释了，一定是另有其他原因。特别是一些有着明确的共存免疫的病例中，这种捅马蜂窝的现象靠诉我们是之前那个可以控制远端转移的免疫在治疗后的短期内消失了。因为治疗本身不能杀死免疫，就说明这个免疫是被一个主动的过程抑制了，就是我们常说的免疫耐受了。免疫耐受的主要条件就是两个：1）抗原刺激；2）没有危险信号。这两个条件在这些局部治疗中都有可能满足。因此包括放疗在内的这些局部杀伤都有可能造成免疫耐受。耐受的结果就是抑制了之前的抗肿瘤免疫，导致远端转移灶失控，形成了我们临床上看到的超级进展。与免疫被杀伤手段抑制相比，耐受的危害更大，因为耐受不可能通过时间延续和肿瘤负担的恢复而消失。临床上看，一旦出现免疫耐受就是真正的晚期了，会伴随肿瘤的进展，失调的先天炎症/系统炎症/恶液质，大量的症状和机体的快速衰竭直至死亡。
放疗过程中发生了什么

到目前为止，放疗一般用在两种情况：一种是局部的姑息减负，比如说骨转移有疼痛，脑转移有水肿，不能手术。另一种是不手术的情况下原发灶灭活，比如说小细胞肺癌，宫颈癌，鼻咽癌等。第一种情况是姑息，目标就是杀肿瘤，抑制局部炎症，减少症状。放疗能做到这个说明放疗不但杀死肿瘤，还能抑制炎症。这就与化疗有很大的不同了：化疗往往是杀死肿瘤刺激了炎症。其实放疗也刺激炎症，要不医院干嘛给你地塞米松呢？不过这个刺激是一过性的。这与放疗的持续照射（杀伤）机制有关：最初的放射往往是先杀死炎症细胞，症状有时候可以在3-7天就能缓解，可见炎症好像不需要多少剂量的照射就可以得到抑制。从动物实验中照射淋巴细胞和照射肿瘤分别使用的剂量看，一般情况下，杀死肿瘤的放射剂量（50Gy以上）远超杀死淋巴细胞的剂量（7Gy）。所以在人体内抑制炎症应该在10-15Gy就能实现，而杀死肿瘤一般都需要至少30Gy以上，40-60Gy往往可以达到90%以上灭活。
如果我们以3-4Gy一次的步伐来实施放疗，那么可以把整个过程看作3个大的阶段：第一阶段是炎症抑制阶段。这个阶段主要是之前进入瘤区的白细胞被射线杀死，这个白细胞的大量死亡也会产生炎症，但即便是产生了，也是一过性的，因为新进入瘤区的炎症细胞很快也被杀死了。观察结果表明，一般这个炎症不能延续，而是被抑制在低位。接下来放疗达到30Gy以上后，开始有大量的肿瘤细胞死亡，这个不断的死亡也产生越来越强烈的炎症，直到最终炎症受到再次抑制。在有共存免疫的情况下，放疗杀死的肿瘤细胞有可能释放抗原，也可能激活免疫。但是进入瘤区攻击肿瘤的T细胞和其他细胞都会受到持续的射线攻击。这些细胞也会在连续接收10Gy以上剂量后夭折。一个低剂量慢慢拖的放疗，很可能因此把很多进入瘤区的抗肿瘤细胞杀死，因而最终是伤害免疫的。
相比低剂量高分割，一个高剂量低分割的放疗，可能因为在几天内比较集中的杀伤大量肿瘤，这样，当因为肿瘤死亡释放抗原而被激活的T细胞进入瘤区时，放射已经完成。因而进入瘤区的T细胞就不会受到射线杀伤，激活的免疫得以存活。而这个激活的免疫还会跑到全身其他部位攻击具有相同抗原的转移灶和原发灶，造成远端效应。这个道理目前也在临床实验上有所体现：大多数以激活免疫为目标的放疗都是采用2-5次照射时间，每次大剂量（7-15Gy）。这些实验还配合了帮助抗原呈递的（GM-CSF）或者诱导危险信号的（陀样受体激动剂）物质。都是为了能够进一步在抗原释放之后的免疫激活上做文章。
放疗的最佳使用场景

明白了这些道理，我们在选择使用局部治疗手段的时候就要充分考虑一个病例的共存免疫状态，明白为什么要选择局部治疗手段以及治疗的时机。在实施这些治疗的时候，如果会影响到共存免疫，那么就要争取激活和防止耐受。以放疗为例，探论在数年的实战中总结出选择放疗的几种场景如下：
1）灭活转移灶，协助手术收官：这是探论治疗中最常见的应用场景。在很多有共存免疫和转移灶同时存在的病例中，共存免疫的建立由于晚于转移灶，导致了从TNM分期上看是晚期，但是从探论的分期上看是早期的判断分歧。最简单的场景就是一个原发灶带一个脑转移或者骨转移的有共存免疫的肺癌。这种情况下理论上可以治愈，只是需要提升共存免疫，灭活转移灶，然后手术原发灶就可以了。因为有共存免疫，所以术后有共存免疫保护不发生复发。这就要求在术前灭活脑转移或者骨转移，最好还能通过这样做激活免疫。选择放疗就能达到这样的目的。这种场景下的放疗第一不会导致对共存免疫的全面抑制，因为放疗的转移灶只是全身病灶的一部分，而且往往是一小部分，不会导致共存免疫全部被消灭在放疗的靶区。第二不会诱导耐受，因为这个抗原释放不算强烈（加上可以通过提供危险信号因子来防止）。放疗本身的杀伤占大部分甚至绝大部分，但是需要之后的共存免疫激活来完成对残余病灶的清除。实际临床观察表明脑转移灶的放疗灭活效果需要共存免疫的支持，否则无法灭活被放疗的病灶，会产生短期复发。这是因为那怕是放疗杀死了99%以上的肿瘤，只要剩下几个，因为没有其他控制，也是有可能死灰复燃的。
在考虑选择杀伤手段的时候，肿瘤的复制活跃程度往往是一个重要参考。与化疗一样，放疗对复制不活跃的肿瘤细胞杀伤也有限，而对复制活跃的细胞有高效杀伤。这就是为什么放疗可以灭活一个小细胞肺癌的原发病灶但是基本上不能灭活一个腺癌的原发灶，前者的复制高度活跃而后者往往是一个从复制不活跃到活跃的混合体。共存免疫本身会直接压制肿瘤的复制，因而本质上是“干扰”放疗杀伤的。所以对一个有共存免疫控制病灶的放疗往往在初期杀死的是免疫而不是肿瘤，等免疫的抑制作用解除了，肿瘤复制反弹了，放疗也就有杀伤效果了。总之，选择放疗前要明白肿瘤的复制模式是不是适合放疗。
2）灭活与共存免疫僵持，表达PD-L1的残余病灶：这个应用在一些癌症手术之后经常采用，只是主流医学不明白为什么有效。很多含近端转移的乳腺癌病例术后按照指南都会做术区的扩大范围放疗，这背后的道理往往就是因为这种病例的手术都是不完全的，有肉眼不可见的残余术区转移灶。这些转移灶在剩余共存免疫的攻击下会表达PD-L1而不被灭活，与免疫形成僵持。正因为这些病灶表达PD-L1之后的活跃复制导致它们很容易被放疗灭活，而除了放疗，化疗不可能控制这种“复发”。这类情况不仅仅限于乳腺癌，只是因为乳腺癌中因为较强的共存免疫和原发灶的“发散”，术后局部复发比较普遍，所以经常用到放疗，最终索性形成了指南对所有的有近端淋巴结转移的病例都实施术后放疗。这当然不是正确的做法，是千人一策。探论会根据肿瘤复制与共存免疫的关系来判断一个病灶是不是会产生PD-L1，如果是，术后肿标不能回落的情况下我们就能够判断出现了这种僵持，就会建议放疗来灭活僵持的病灶。这个使用场景也不仅仅限于手术后，只要是有残余的淋巴结转移，与已知的强共存免疫僵持，化疗无效（甚至越化疗越反弹），都可以用放疗来做灭活。
3）不得不减负但是不能手术的情况下：这种场景往往是为了防止肿瘤的异质化导致失控。很多长期带瘤生存的病例最终会因为肿瘤的异质化产生免疫逃逸而失控。防止这个过程的发生就需要去掉产生异质化的陈旧病灶。在不能手术的情况下，放疗就成了不得不的选择。不仅仅是免疫控制的病例，靶向药也有耐药突变的问题，也可以通过缩小复制细胞的数量（减负）来防止。另一方面，靶向药也是压制肿瘤复制的，也会降低放疗的杀伤。因此对靶向药控制的病灶进行放疗要考虑目的是什么：如果是整体减负，就需要停了靶向药，让肿瘤复制恢复的情况下做放疗。但是如果是为了区别杀伤，只杀死不受靶向药控制的耐药突变，就可以在持续靶向药的作用下做放疗。
这里虽然主要讨论了放疗的应用原则，这些原则同样适用于其它局部物理杀伤手段，比如常见的射频消融。与放疗相比较，这些局部杀伤手段有两个特点：1）它们不需要依赖肿瘤的复制来完成杀伤，因此不需要考虑肿瘤的复制是否活跃；2）这些手段主要集中用于肝脏病灶，对肝脏外病灶的使用相对有限（比如肺部病灶的射频消融）。肝脏的血管介入栓塞化疗（TACE）是一个混合手段，既有物理杀伤（栓塞）也有化疗杀伤。这个手段是通过局部血管介入，把化疗药注入瘤内并通过碘油封闭注入药物后的血管，使得药物只能留存于被封闭的血管内（瘤内）。这些手段最初因为针对肝脏的原发肿瘤而建立，后来也大量使用于肝脏的转移病灶。对这些杀伤手段的选择同样需要基于一个病例的共存免疫和由此而来的治疗路径设计。除非病灶很小（<2CM），这些手段本身往往上不能灭活一个病灶。有时候就算是灭活了，还会在附近产生卫星灶的复发。这背后的原因还是有没有共存免疫的参与：没有共存免疫的情况下，射频消融几乎不可能灭活一个肝脏的原发或者转移病灶，总是导致卫星灶复发。这与射频消融的技术原理（局部穿刺加热）和操作者的手法（中间开花还是外围包围）有关。就像拿着锤子砸西瓜，碎是碎了，但可能溅一地。相比之下，介入栓塞（化疗）就要温和一些，不会播散到周边，但是直接灭活的效果也会差一些。在有共存免疫的参与下，射频消融就无需顾忌播散转移，因为剩下的残余有免疫帮助清除，而免疫也在这个过程中得以激活。所以跟介入栓赛相比，灭活效果就会更好。其实这也是肝移植前期通过射频消融或者介入栓塞缩小肿瘤负担后再行移植可以扩大移植范围的主要原因（激活免疫，防止移植后复发）。

相关阅读：

【请您帮我】

如果您觉得这篇内容对您有启发，我想请您帮我个忙：
1、点赞，让更多朋友也看到这篇内容（收藏不点赞，都是耍流氓哦）
2、点击下方的“关注专栏”，了解癌症治疗的创新医学理论。

来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/348656327
免责声明：如果侵犯了您的权益，请联系站长，我们会及时删除侵权内容，谢谢合作！