深耕眼科多肽，眼部修复性多肽药迎来FDA III期临床试验

孟想成真

多肽（peptide）由氨基酸经肽键连接而成的一类化合物，其在连接方式上与蛋白质相同，通常将含有氨基酸数量100个以下的氨基酸序列称为多肽。
多肽药物作为一种新兴药物，目前全球已获批上市的品种远少于小分子化药，但已日益成为全球新药研发的热点之一，如辉瑞、默克、罗氏、礼来、诺华、赛诺菲、拜耳等大型跨国制药企业，纷纷通过收购或并购等形式加大对多肽药物的研发投入。
根据QYResearch统计：全球多肽药物市场规模在2010年约为152亿美元，到2018年已达到285亿美元，复合年均增长率为8.17%。据估计，多肽药物市场规模的增速约为全球药物市场规模整体增速的2倍，预计未来多肽药物市场将以7.9%的年均复合增长率增长，在2027年市场规模达到495亿美元水平。
在全球市场区域分布方面，据Reseach Nester统计，美国是多肽药物最主要的市场，占比74%，其次是欧洲占比15%。预计亚洲地区未来将是多肽药物市场增长最快的地区，其庞大的患者群体、不断增长的临床需求以及对创新治疗的关注将推动亚太地区多肽治疗市场的增长。
目前，全球多肽药物市场较为火热的疾病领域包括罕见病、肿瘤和糖尿病，其次为消化道、骨科、免疫和心脑血管类疾病。而一家致力于研究开发眼科疾病多肽疗法的美国企业：Stuart Therapeutics，在成立第三年就斩获了1100万美元的A轮融资。这家专注眼科单一赛道的多肽药企，到底是哪里吸引了投资人？
开发修复性多肽序列PolyCol，针对干眼症、青光眼、干性AMD
2021年3月，Stuart Therapeutics宣布完成1100万美元的A轮融资，本次融资由专注于眼科的生命科学风险投资机构：InFocus Capital Partners领投，Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF), MiMo Capital和BioBrit跟投。此次融资的收益是用于Stuart Therapeutics的眼科治疗候选药物ST-100的II期临床试验。该项临床试验于2021年3月宣布通过FDA的审批，同年8月患者入组，并于2022年3月宣布临床试验成功。
ST-100是Stuart Therapeutics目前进度最快的管线，现已实现在24小时或更短时间内完全愈合受损的角膜组织。其核心成分来自PolyColTM合成多肽平台，该平台开发出的一系列PolyCol合成多肽序列，专门设计用于修复受损的细胞外基质（ECM）螺旋胶原结构。
PolyCol的结构是氨基酸的分数单链，是正常螺旋胶原蛋白中发现的序列的模仿物。它专门设计用于结合或插层到关键损伤区域，恢复细胞信号传导和胶原蛋白在健康组织中发挥的结构作用。它工作迅速，并导致组织健康的快速恢复和炎症的减少。基于该项技术现已开发出3条多肽药物管线，分别针对干眼症、青光眼和干性黄斑病变(干性AMD)。
■ 干眼症
干眼症（DED）是一种眼表多因素疾病。它可能是由简单地暴露于元素引起的，也可能与导致泪膜缺陷的各种生理变化有关，这通常是暂时的，但在某些情况下，损伤会变成慢性的。通常，身体以炎症细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）作出反应，它们消化胶原蛋白分子的重要部分。当泪膜被破坏时，角膜表面的上皮细胞暴露并开始细胞凋亡。随着疾病的进展，角膜（包括角膜神经）的进一步损伤发生，对泪反射产生负面影响并加剧损伤。
目前的治疗药物中，非处方泪膜补充剂（人工泪液）是患者的典型首选。它们暂时取代眼泪作为角膜上的表面润滑剂，并提供短暂的缓解，并且通常需要经常重新涂抹。处方类护理标准是抗炎药，但这些药物作用缓慢，仅对不到30%的患者群体有帮助。从患者和医生的角度来看，所有解决方案都有很多不足之处，存在显着未满足的需求。
Stuart Therapeutics正在利用PolyCol的快速组织修复能力来直接解决导致炎症的治病组织损伤。ST-100候选药在临床实验中表明，其既可以缓解疾病相关症状，同时能够恢复神经功能，从而愈合受损角膜、结膜组织，并改善泪腺的功能。患者有望在24至48小时内缓解，而不再是现有解决方案的数周时间。
■ 青光眼
青光眼是一种视神经病变，其特征在于视神经的进行性变性，最终导致失明。它影响着全球大约7600万人，是世界上视力丧失的主要原因之一。其原因尚不完全清楚，目前已知能量变化、机械损伤和眼内压升高（IOP）等，可能会损害视神经及其轴突。青光眼主要是一种作用缓慢的疾病，但损伤是不可逆的，因此正确的诊断和干预至关重要。
降低眼压通常需要同时使用多款药物，伴随有一定副作用，且就目前的临床研究表面，即使眼压正常，青光眼仍然可以进展。同时，患者有时需要在不同的时间表上服用多达四种不同的滴剂，依从性是一个主要问题。目前尚无已批准的治疗方法可以保护视神经免受多种作用的组合造成的损害。
对于这种情况，PolyColTM平台设计出PolyCol变体，其作用是治愈对红层和下层后区域胶原蛋白的生物物理损伤，这些区域是视神经轴突离开眼睛时支撑组织的一部分，进而恢复正常的胶原细胞信号传到功能。这种修复作用是保护神经轴突，防止视觉功能丧失。该管线现已进入IND申报阶段。
■干性AMD
年龄相关性干性黄斑变性（干性AMD）是一种视网膜缓慢恶化的疾病，最终可能导致失明。这种疾病的确切病因尚不完全清楚，但干性AMD导致眼底组织的组织恶化，包括布鲁赫膜、视网膜色素上皮细胞和光感受器等，这类恶化将导致中央视野盲点。
截至目前，没有批准的干性AMD处方疗法，通常采用维生素治疗，并观察进展迹象。迄今为止，针对晚期干性AMD尚未出现能够逆转该疾病造成损害的批准疗法，对一种可以改善黄斑结构和细胞环境并逆转损伤的治疗方法，存在显着未满足的需求。
Stuart Therapeutics的PolyCol变体在目前的动物活体实验中表面，可以治愈视网膜中Bruch膜的损伤，为恢复视网膜色素上皮单层提供健康的底物，并恢复Bruch膜中的正常细胞信号传导功能。
眼科、多肽、FDA审批数十年经验，
不惧冷门赛道深耕
专注于眼科多肽药物这一较为冷门的赛道，Stuart Therapeutics的信心与实力来自于其在眼科、多肽药物、FDA审批等方面拥有数十年经验的核心团队。
Stuart Therapeutics的董事长兼首席医疗管兼产品开发主管Robert O. Baratta博士，在美国拥有40余年眼科医生经历，他曾在佛罗里达眼科学会、美国眼科学会和范德比尔特大学眼科研究所担任领导和顾问职位。Baratta博士在哥伦比亚大学内科和外科医学院获得医学博士学位。

董事长兼首席医疗管：Robert O. Baratta博士
首席科学官David Calkins博士，是致盲性眼病、神经保护、视网膜突触组织、再生医学中视力丧失的神经生物学基础等领域的权威专家。Calkins教授同时也是范德比尔特眼科研究所的副主席兼研究主任，以及范德比尔特大学医学院的Denis M. O'Day眼科和视觉科学教授。他在密歇根大学荣誉学院获得了纯数学理学学士学位，并在宾夕法尼亚大学医学院获得了神经科学博士学位。

首席科学官David Calkins博士
研发执行副总裁Brian J. Del Buono博士在药品和生物制剂的FDA监管方面拥有近35年的跨国研发和业务开发经验。Brian拥有Juniata学院的微生物学学士学位（化学辅修）和宾夕法尼亚州立大学的微生物学/生物化学硕士和博士学位，并且是波士顿大学医学院的博士后研究员和教职员工。他的学术和企业研究重点是细胞结构和功能，特别是细胞表面和细胞外基质（ECM）之间的相互作用。

研发执行副总裁Brian J. Del Buono博士
除此以外，Stuart Therapeutics还获得来自麻省理工学院、哈佛大学、杜克大学、华盛顿大学医院、马萨诸塞州总医院等高校与医院在蛋白质结构、多肽合成、青光眼、白内障、黄斑病变等领域的科研支持。
缺乏多肽人才的国内市场，
单一赛道持续深耕是否成为出路？
上个月，FDA已经批准了ST-100的III期临床试验申请，Stuart Therapeutics计划将在2023年第一季度进行其III期临床试验。
未来，在继续推进现有管线的基础上，Stuart Therapeutics将继续探索眼部慢性病的创新型解决方案。
身处巨大发展潜力的亚洲多肽市场，国内也有像中晟全肽、圣诺生物、智肽生物等多肽类药物开发企业，复星医药、恒瑞医药、普莱医药、先为达生物等药业也纷纷布局多肽赛道。
但针对单一领域适应症进行深耕的相关企业，并不多见。在国内拥有多肽研究经验缺乏的当下，结合现有适应症临床研究基础进行多肽药物的“开垦研究”，是否是新的可行性思路？
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