刘志艳教授：解读2021版《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》病理诊断更新，探索

孟想成真

引言
甲状腺癌是头颈部和内分泌系统最常见的恶性肿瘤。全球范围内，甲状腺癌的发病率持续上升，成为发病率增长最快的恶性肿瘤之一长1。有数据显示，我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长2，引起了社会以及医学界广泛关注。医脉通特邀上海交通大学附属第六人民医院病理科主任刘志艳教授为我们分享病理诊断及基因检测在甲状腺癌诊疗中的重要价值与意义。
专家简介

刘志艳教授
留日博士，美国密歇根大学访问学者
上海交通大学附属第六人民医院病理科主任，硕士生导师
中华医学会中华病理学分会头颈部学组委员
中国抗癌学会肿瘤病理专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会甲状腺专业委员会委员
中国临床肿瘤学会甲状腺专业委员会常务委员
中西医结合学会甲状腺与甲状旁腺委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺学会委员
中国研究型医院学会病理专业委员会委员
中华病理学杂志通讯编委
国际甲状腺学会委员
国际细胞学会委员

新版指南强调亚型分层，注重基因检测
无论是甲状腺癌术前评估，还是复发风险分层及临床诊疗，病理诊断均具有重要价值。与《中国临床肿瘤学会(CSCO)持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南（2019年版）》3相比， CSCO甲状腺癌专家委员会（以下简称专家组）在《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南（2021年版）》（以下简称《新版指南》）中细化了不同阶段下病理检查的推荐等级，详细说明了甲状腺细针穿刺（FNA）细胞学Bethesda诊断系统及其临床处理规范，强调了甲状腺癌组织学类型及其亚型的重要性。
不同亚型的甲状腺癌具有不同程度的侵袭性，且治疗方案和预后均存在差异。专家组依据2017年WHO甲状腺肿瘤分类，将甲状腺滤泡上皮细胞起源的恶性肿瘤分为分化型甲状腺癌、低分化癌和未分化癌，其中分化型甲状腺癌又可分为多种类型，如甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状癌（FTC）以及嗜酸细胞癌，精确的分类为后续治疗方案的制定以及预后评估等提供重要参考依据。
此外，《新版指南》强调了基因检测是病理诊断的重要组成部分，具有不可或缺的意义。术前通过对FNA样本进行分子标记物检测，可提高甲状腺癌确诊率以及为手术方案的制定提供参考依据。在术后，综合性的基因检测有助于临床医师评估患者的复发风险，指导科学化、个体化治疗方案的制定。对于晚期患者而言，基因检测有助于精准识别靶向药物受益人群。
探索基因的奥义，寻找甲状腺癌诊疗的更优解
精准治疗的前提是精准诊断，BRAF、RAS以及RET等基因是MAPK及PI3K-AKT信号通路中的关键基因，这些基因的突变或重排在甲状腺癌的发生及发展中发挥着重要作用，另外TERT启动子突变以及TP53基因突变等在甲状腺癌进展过程中也承担着重要“角色”。
超声及超声引导下的FNA是甄别甲状腺结节良恶性的首选方法，但在临床应用中该方法仍存在无法鉴别、诊断的情况。因此，在《中国甲状腺癌诊疗规范（2018年版）》中，甲状腺癌分子标记物检测（如BRAF V600E突变、RAS突变、RET/PTC重排等）被认为有助于提高经FNA不能确定良恶性的甲状腺结节的确诊率。
除辅助诊断外，基因检测在甲状腺癌复发风险分层以及治疗方案制定的方面具有重要的指导意义。有研究显示，BRAF/RAS和TERT启动子双突变具有协同效应，较单基因BRAF或RAS或TERT突变的甲状腺癌更具侵袭性4。不仅如此，基因变异（如BRAF突变等）可影响患者碘治疗的疗效。
此外，在《新版指南》中，对于晚期的、侵袭性的、危及生命的甲状腺肿瘤（不能切除的复发性/持续性病变，软组织、骨以及中枢神经系统转移），专家组推荐应用基因组检测，检测具有指导意义的基因突变、DNA错配修复（dMMR）、微卫星不稳定（MSI）以及肿瘤突变负荷（TMB），以识别治疗获益优势群体，优化治疗方案。例如BRAF突变间变性甲状腺癌患者可选用达拉非尼联合曲美替尼，ALK融合突变甲状腺癌患者可选择克唑替尼等。不仅如此，通过基因检测筛查特定基因变异，如RET基因突变，有助于筛查遗传性MTC，指导预防性治疗。
随着研究的深入、基因检测技术的进步以及相关指南和共识的更新，在甲状腺癌诊疗的全程管理中，基因检测愈发受到重视。目前，临床中常用的检测方法主要有一代测序、荧光定量PCR（RT-PCR）法和二代测序（NGS）。
RT-PCR法兼具操作简便，所需检测时间短，敏感性相对较高等优势。因此，该方法常用于BRAF V600E基因突变、RAS基因突变以及RET基因重排等的检测。但RT-PCR法的缺点在于该方法需依据已知突变类型设计引物探针，难以覆盖、检测出所有可能的突变类型。
而近年兴起的NGS检测技术具有通量较高，能够平行检测多个基因的多种变异形式，检测范围广以及发现未知基因变异的优势，但该方法操作相对复杂，在数据分析与数据解读等方面存在多重挑战。因此，刘志艳教授建议，临床医师与病理医师应加强科室间的沟通，根据应用场景和目的，综合考虑具体的基因检测方法。
甲状腺癌精准诊疗的“要塞”-瞄准RET基因
基因检测为洞悉基因奥义提供了道路，但在浩如烟海的基因中，哪些基因是甲状腺癌诊疗中需要重点关注的对象？
无论是甲状腺滤泡上皮细胞起源的恶性肿瘤，还是C细胞起源的恶性肿瘤，RET基因均发挥着重要的作用，是甲状腺癌诊疗的“要塞”。在PTC中，RET基因重排是最为常见的基因改变之一。RET/PTC重排在散发PTC中的发生率为15%-20%，尤其是在电离辐射和儿童PTC中较为常见4。其中，以RET/PTC1重排最常见，占所有RET/PTC重排的60%-80%左右。
刘志艳教授表示，RET/PTC重排是PTC诊断中特异性非常高的标志物之一。但需注意的是，RET/PTC重排也可发生在良性病变中，如桥本氏甲状腺炎。RET/PTC1重排与典型的PTC细胞核特征相关，而RET/PTC3重排常发生于以滤泡结构为主的病变中。因此，基因检测的应用可有效辅助病理医师进行甲状腺癌细胞形态学的判断。
与PTC不同，MTC中常见的基因突变为RET基因的点突变。约50%的散发性MTC中伴有RET基因突变，尤其是密码子918位点的突变最为常见。遗传性MTC约占MTC的20%-25%，其遗传基础为RET基因的点突变。刘志艳教授认为，若在临床诊疗过程中遇见MTC患者，应检测RET基因的胚系突变以及体细胞突变，有助于患者的精准诊断和遗传筛查，以及指导患者家属进行预防性治疗。
此外，RET靶向药物普拉替尼在2020年12月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗甲状腺癌，并且普拉替尼治疗晚期或转移性的RET基因突变阳性MTC和RET基因融合阳性甲状腺癌的适应证已被我国食品药品监督管理局(NMPA)纳入优先审评，预计在不久的将来将会惠及中国患者。因此，RET基因检测将有助于识别普拉替尼获益优势人群，指导精准靶向治疗方案的制定。
精准诊疗背景下，病理医师角色悄然改变
刘志艳教授表示，甲状腺癌诊疗已迈入精准医学时代。在多学科诊疗（MDT）模式下，病理医师的职能不再局限于协助临床医师确诊疾病，而是贯穿于甲状腺癌诊疗全程，通过提供精准病理诊断信息，协助临床医师制定精准、个性化诊疗方案，评估预后复发风险。
审批号：NPM-CN-TC-007-20210928
参考资料
1.美国国立综合癌症网络（NCCN）甲状腺癌指南2021.2版
2.甲状腺癌疗范诊疗规范（2018版年版）

3.中国临床肿瘤学会(CSCO)持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南（2019年版）
4.罗定远,廖健伟.甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识(2020版)[J].中华普通外科学文献(电子版),2020,14(03):161-168.

来源：https://www.163.com/dy/article/GL3N2L9R053438SI.html
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