非小细胞肺癌的病理诊断要求，中外指南有何不同？

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中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）成立于1997年，是由临床肿瘤学工作者与相关企事业单位自愿组成的全国性、学术性、非营利性专业学术团体。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究，推动肿瘤诊断治疗的规范化，提高中国临床肿瘤学的学术水平。
本文着重介绍最新2021版非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的CSCO指南中病理诊断部分，并与NCCN指南及ESMO指南进行了比对分析，包含了基于形态学HE染色和免疫组化染色的病理诊断部分，以及NSCLC的分子分型部分。
一、NSCLC的病理学诊断
2021版CSCO指南对于各诊断手段的推荐等级如下表：

细胞学诊断原则与组织标本诊断原则有所差异：
1. 细胞学标本诊断原则
与NCCN指南及ESMO指南相同的是，CSCO指南同样强调减少使用非小细胞肺癌-非特指型（non-small cell lung cancer， not-otherwise specified， NSCLC-NOS）的诊断。同时，细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后，均可进行相关驱动基因改变检测。
不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南阐述了以下三个要点：
（1）对找到的肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林（10%甲醛溶液）石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded， FFPE）细胞学蜡块。
（2）NSCLC细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断，且在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。
（3）细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断，并建议再次获取标本以明确诊断，但应尽量减少此类诊断。
2.组织标本诊断原则
与NCCN指南及ESMO指南相同，CSCO指南同样强调手术标本及活检小标本诊断术语依据2021版WHO肺癌分类标准，手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要（AJCC分期参数包括肿瘤大小、浸润程度、手术边缘情况以及是否存在淋巴结转移）。另外，对于晚期NSCLC患者小标本，尽可能少地使用免疫组化指标（TTF-1与P40两个指标同时被NCCN及CSCO指南推荐）以节省标本用于后续分子检测。
不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南对以下临床上常见问题进行了阐述：
（1）手术标本病理诊断明确亚型
需要强调的是，很多病理亚型诊断须充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例，只有在手术切除标本中才可以明确诊断，如原位腺癌（Adenocarcinoma in situ，AIS），微小浸润癌（Microinvasive adenocarcinoma， MIA），附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌，以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型。
（2）AIS及MIA的诊断
AIS及MIA的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润，应归为肿瘤的贴壁生长方式，可诊断为腺癌，并备注不除外AIS、MIA或贴壁生长方式的浸润性腺癌。
NCCN指南强调，对于长径＜3cm的已切除病变，确定浸润程度至关重要。CSCO同样强调，<3cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断AIS或MIA。
（3）肺腺癌病理亚型及比例
手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例（以5%含量递增比例）。按照各亚型所占比例从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%亦应列出。
（4）腺鳞癌诊断标准
NCCN指南与CSCO指南同时强调，腺鳞癌诊断标准为具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分，每种类型至少10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。
（5）神经内分泌肿瘤诊断标准
NCCN指南与CSCO指南同时强调，在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标志物明确阳性（大于10%肿瘤细胞量）即可诊断神经内分泌肿瘤。而CSCO指南对此有更多的阐述，在少量SCLC中可以不表达神经内分泌标志物，结合形态及TTF-1弥漫阳性与CK核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC的诊断。
（6）组织类型转化的问题
同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断，如小细胞癌，治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合性小细胞癌，化疗后其中非小细胞癌成分残留所致。
二、NSCLC的分子分型
2021版CSCO指南对于各分子分型的推荐等级如下表：

中外指南对病理诊断要求有何不同？帮你整理好了！
CSCO指南在检测方法、样本需求及生物标志物上与NCCN及ESMO指南有所不同。
1. 检测方法
三版指南对各分子靶点的检测方法介绍内容相同。在CSCO指南中，补充强调了两个检测要点：
在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术（NGS）等。
检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时（如FISH法的肿瘤细胞融合率接近15%），可以考虑采用另一种技术加以验证。
2. 样本需求
三版指南均表明，组织标本、细胞块及外周血游离肿瘤DNA（cf/ctDNA）均可作为分子检测样本。CSCO指南额外强调，原发肿瘤和转移灶都适于进行分子检测。
（1）组织样本
为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切取需要诊断组织学类型和进行分子检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足以进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本。
（2）细胞块
对于恶性胸腔积液或心包积液等细胞学样本在细胞数量充足条件下可制备细胞学样本蜡块，进行基因变异检测。考虑到细胞学样本的细胞数量少等特点，细胞学标本的检测结果解释需格外谨慎。
（3）外周血游离肿瘤DNA
难以获取肿瘤组织样本时，多项回顾性大样本研究显示，cf/ctDNA EGFR基因突变检测较肿瘤组织检测，具有高度特异性（97.2%~100%）及对EGFR-TKIs疗效预测的准确性，但敏感度各家报道不一（50.0%~81.8%）。目前对于ALK融合及ROS1融合基因的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK/ROS1融合基因检测，仍应尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。
3. 生物标志物
在生物标志物部分，不同于NCCN指南及ESMO指南对于各生物标志物的罗列描述，CSCO指南对于重要的生物标志物进行了推荐。
携带EGFR基因敏感突变、ALK融合或ROS1融合的晚期NSCLC靶向治疗的疗效与分子分型的关系已经在临床实践中得到充分证实。所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规进行EGFR突变（涵盖EGFR 18、19、20、21外显子）、ALK融合及ROS1融合检测。EGFR突变、ALK融合及ROS1融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时即进行。
此外，EGFR突变、ALK融合和ROS1融合可能发生在腺鳞癌患者中，经活检小标本诊断的鳞癌可能由于肿瘤异质性而未检测到混合的腺癌成分。因此，对于不吸烟的经活检小标本诊断的鳞癌，或混合腺癌成分的患者，建议进行EGFR突变、ALK融合和ROS1融合检测。纯鳞癌EGFR突变的发生率非常低（<4%）。对于纯鳞癌患者，除非他们从不吸烟，或者标本很小（即非手术标本），或者组织学显示为混合性，通常不建议进行EGFR突变检测。
目前，由于国家药品监督管理局（NMPA）已批准RET抑制剂普拉替尼用于晚期NSCLC的治疗，因此推荐常规对RET融合的进行检测。
针对上表中生物标志物，CSCO指南的理论基础更侧重于亚裔及中国患者人群。
（1）EGFR突变
与西方国家相比，中国NSCLC患者具有更高的EGFR突变率，尤其在不吸烟肺癌患者中。亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率为40%~50%。
EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。最常见的EGFR突变为外显子19缺失突变（19del）和外显子21点突变（21L858R），均为EGFR-TKI的敏感性突变，18外显子G719X、20外显子S7681和21外显子L861Q突变亦均为敏感性突变，20外显子的T790M突变与第一、二代EGFR-TKI获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。
利用组织标本进行EGFR突变检测是首选的策略。
（2）ALK融合
ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，东、西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。有研究表明，年龄是ALK阳性NSCLC一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合的发生率近20%。
（3）ROS1融合
ROS1融合是NSCLC的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期ROS1融合的NSCLC克唑替尼治疗有效。
（4）RET融合
RET重排是NSCLC新兴的可靶向融合驱动基因。目前，我国NMPA已批准RET抑制剂普拉替尼用于NSCLC临床治疗。
（5）免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）
三版指南同时推荐免疫组化法检测PD-L1表达，且不同的免疫检查点抑制剂对应不同的PD-L1免疫组化抗体。使用不同的检测抗体和平台，PD-L1阳性的定义存在差异，临床判读需谨慎。
同ESMO指南描述相同，CSCO指南指出：免疫检查点抑制剂作为后线治疗或与含铂两药方案联合作为一线治疗时，PD-L1表达的检测并非强制性的，但该检测可能会提供有用的信息。基于KEYNOTE 024及KEYNOTE 042研究的结果，帕博利珠单抗单药作为一线治疗时，需检测PD-L1表达。
ESMO指南中说明，对于帕博利珠单抗治疗前进行PD-L1表达检测是一种必要的伴随诊断。帕博利珠单抗作为一线治疗时肿瘤比例评分（TPS）要求≥50%，二线治疗时TPS要求≥1%。仅当其与铂类和培美曲塞联合使用时无需进行 PD-L1 测试。而对于纳武利尤单抗和阿替利珠单抗，PD-L1表达检测是一种非必要的补充诊断。
不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南额外强调以下免疫检查点抑制剂应用要点：
① 免疫检查点抑制剂对于驱动基因阳性（EGFR突变、ALK融合和ROS1融合等）患者的疗效欠佳，通常不进行PD-L1检测。
② 肿瘤突变负荷（TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效。利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。在组织标本不足时，利用ctDNA进行TMB估测是潜在可行的技术手段。
以上即为最新2021版NSCLC的CSCO指南中病理诊断要点概括。
本文首发：医学界病理频道

本文作者：徐剑豪
责任编辑：Sweet
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