医访谈｜马代远教授：精准放疗时代，重视肺癌中性粒细胞减少全程管理，不再

紫眸轻烟

来源：【医师报】
肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，国家癌症中心最新数据显示我国肺癌年新发病例数约为82.8万人[1]，过去几十年，随着对肿瘤生物学行为认知的深入及治疗理念的更新，肺癌的治疗取得了长足的进步。尤其是历经120余年的发展，放疗如今已从传统二维演进到现代的三维、四维；放疗设备也从功能单一的深部X线治疗机发展到主流的直线加速器以及质子、重离子加速器等高精尖设备。在精准治疗理念的引导下，放疗在肺癌的全程治疗举足轻重。对于不可手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC），立体定向放射治疗（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）是目前最佳治疗方案。对于可切除的早期NSCLC，小样本临床研究长期随访结果提示，SBRT不劣于手术，SBRT能否代替手术治疗，有待未来大型Ⅲ期临床试验给出明确答案。《医师报》就放疗在肺癌治疗中的作用，以及精准放疗时代，中性粒细胞减少全程管理问题请到川北医学院附属医院马代远教授进行解答。

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精准放疗在肺癌全程管理中优势明显、举足轻重
同步放化疗后免疫巩固治疗的PACIFIC研究模式，是目前不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗方式，最新数据显示mPFS为16.9个月，mOS 47.5个月，5年PFS率33.1%，5年OS率42.9%，充分彰显了放化疗联合免疫治疗的生存获益优势[2]。在驱动基因阳性的局晚期NSCLC中，靶向联合放疗可作为治疗方案新选择。REFRACT研究[3]是一项多中心回顾性研究，对于EGFR突变阳性不可切除的局晚期NSCLC，放疗联合靶向疗效显著优于同步放化疗和单纯靶向治疗。此外，局部治疗可以改善晚期NSCLC寡转移/寡进展患者预后。Gomez团队对系统治疗后未进展的NSCLC寡转移（≤3个转移灶）患者研究显示，局部巩固治疗组较对照组PFS（14.2个月 vs 4.4个月）和OS（41.4个月vs 17.0个月）更优。SABR-COMET研究[4]中≤5个转移灶的肿瘤患者SABR联合组5年PFS率和OS率可达17.3%和42.3%。针对1-3个转移灶的SABR-COMET3研究、4-10个转移灶的SABR-COMET10研究以及一线治疗后未进展的晚期NSCLC局部巩固治疗的NRG-LU002Ⅱ/Ⅲ期研究都在如火如荼地进行。随着靶向、免疫治疗的不断进步和现代放疗技术的高速发展，全身治疗与放疗并重，将助力部分晚期肺癌患者达到治愈。
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重视放化疗相关FN规范化管理，为肺癌综合治疗保驾护航
中性粒细胞减少症是肺癌放化疗相关主要不良事件之一，若合并发热则成为中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia，FN)，不仅会导致患者伴发严重的感染，也可能导致放疗、化疗强度的降低或治疗延迟，从而影响疗效。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证放疗、化疗如期按量进行的根本。
为了进一步规范化我国放化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗、合理使用G-CSF类药物，2021年CSCO组织国内乳腺癌、肺癌、消化肿瘤、血液肿瘤及放疗等多领域肿瘤专家，在《CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2017)》的基础上进行更新，旨在全面详细地为临床医生提供参考与借鉴[5]。《CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》依据FN风险对肺癌的化疗方案进行了分层（表1），并提出相应FN防治策略。指南提出在首次治疗及之后的每个化疗周期前都应根据患者的肿瘤类型、治疗目的、治疗方案以及患者自身风险因素对FN发生率进行风险评估[3]，对减少肺癌治疗并发症的发生、提高抗肿瘤治疗整体效果、降低死亡风险具有极其重要的意义。
表1 肺癌常见的FN高、中风险化疗方案

在放疗方面，既往研究普遍认为放疗是FN发生的独立风险因素。然而因为过去有研究显示，同步放化疗治疗局限期小细胞肺癌时，GM-CSF治疗组中重度(４级和５级)血小板减少症的患者显著增多，因而长久以来指南并不推荐同步放化疗期间使用G-CSF类的药物进行预防。但后续随着更多研究的公布，尤其是CONVERT研究等证实了，在同步放化疗时预防性应用G-CSF，中性粒细胞减少和FN均得到了有效的控制，并且未发现G-CSF相关不良反应有明显增加。加之PEG-rhG-CSF预防较rhG-CSF治疗在减少3~4度中性粒细胞减少发生率、FN发生率、中性粒细胞减少相关住院率、化疗延迟发生率、抗生素使用率均更具显著优势[6]。所以包括CSCO升白指南、NCCN HGF指南等均建议：在密切监测患者血液学指标的情况下，可参照化疗相关中性粒细胞减少的一级预防、二级预防原则以及治疗原则，使用G-CSF对同步放化疗所致的中性粒细胞减少症及FN进行合理预防和治疗。这是近二十年来同步放化疗相关中性粒细胞减少管理规范的首次更新，具有划时代的意义。
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新冠疫情防控常态化下肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少的管理不可忽视
肿瘤患者感染新冠肺炎的风险高，且感染后病死率高，做好新冠疫情防控常态化下肿瘤患者的治疗不良反应的管理尤为重要。国内真实世界临床研究显示[7]，在新冠疫情期间，PEG-rhG-CSF作为短效rhG-CSF的替代选择可显著降低FN及FN相关住院的发生率，同时PEG-rhG-CSF每个化疗周期注射1次，降低患者往返医院的暴露风险。因此，国内外指南均建议在新冠疫情防控常态化下，应最大可能降低患者粒细胞减少风险，对FN风险＞10％的患者采取G-CSF一级预防措施；对具有潜在FN风险患者应及时电话随访；对已发生FN患者应立刻行新冠病毒核酸检测并隔离治疗。
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马代远教授总结
在精准放疗时代，靶向、免疫治疗的兴起为肺癌患者治疗增加新的方式，更多、更丰富的与放疗联合的治疗手段将为肺癌患者生存获益带来新的希望。重视和规范FN风险分层管理、合理进行G-CSF预防将对肺癌治疗起到积极支持作用，尤其是在新冠大流行期间，进一步提升临床医师对肺癌患者的全程管理水平，降低患者新冠暴露风险，维持好患者治疗方案的如期按量实施，为肺癌患者带来更多获益。
专家简介

马代远 教授
川北医学院附属医院
医学博士、博士生导师、党委委员、副院长
四川省卫健委第十二批学术技术带头人
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第九届全国青委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会鼻咽癌、中枢神经肿瘤学组委员
中国抗癌协会第八届理事会理事
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会常委兼青委副主委
四川省医学会第八届放射肿瘤学专委会副主任委员、医学科研管理专委会副主任委员
四川省医师协会第三届肿瘤科医师分会副会长、第一届临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会第一届肿瘤支持治疗与全程管理专委会副主任委员
四川省抗癌协会第二届抗癌药物专委会副主任委员
四川省肿瘤学会常务理事、鼻咽癌专委会副主任委员、肺癌专委会副主任委员
四川省医促会MDT专委会副会长
作为课题负责人主持及参与国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、国家中医药管理局、省科技厅、省教育厅、省卫健委重点课题多项，四川省科技厅、教育厅青年创新团队核心成员。在Journal for Immunother-
apy of Cancer、中华肿瘤杂志、中华放射肿瘤学杂志等发表中英文文章70余篇，SCI文章累计IF&70分，担任多本中英文杂志审稿人。获四川省科技进步奖、四川省医学科技奖、南充市科技进步奖6项。获国家发明专利、新型技术专利各1项。参编、参译肿瘤学专著3部。
参考文献：（滑动查看）
1.RongshouZheng,etal.Cancer incidence and mortality in China,2016.Journal of the National Cancer Center,2022,2(1):1-9.
2.Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage ⅢNSCLC[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022,21.
3.REFRACT: A Multi-Center Cohort Study Investigating the Treatment Patternsin EGFR-Mutant Unresectable LA-NSCLC. Presentedat: WCLC 2020 Virtual; January28-31,2021.
4.PalmaDA, OlsonR, HarrowS, etal. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet, 2019( 393):2051-8.
5.秦叔逵,马军.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）.临床肿瘤学杂志,2021,26(07):638-48.
6.KuliczkowskiK.G-CSF and GM-CSF in neutropenia of various origins. [J] Pol Arch Med Wewn, 2001,105 Suppl: 133-4.
7.Cheng LL, Guan WJ, Duan CY, Zhang NF, Lei CL, Hu Y, etal. Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019(COVID-19) and Lymphopenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA internal medicine. 2021,181(1):71-8.
排版：李慧
编辑：王丽娜
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