放射性药物在疾病诊断和治疗中的应用

悉尼听巴黎叹息

药物体内作用及机制研究
利用以同位素示踪为基础的放射性药物为探针，靶向机体内各生物分子，并结合SPECT或PET进行生物分子功能显像已广泛用于研究体内靶分子的生理及病理等基本过程。同时，在分子水平研究疾病的形成过程中，同位素示踪技术可以为疾病的早期诊断、治疗以及相关药物的筛选提供精确的信息。因此，具有临床应用前景的放射性药物可以将疾病诊断及治疗提升至细胞、分子水平，具有极高开发前景。
3.1肿瘤疾病
有效检测肿瘤生物标志物可以很大程度上提升靶向治疗的临床应用，但肿瘤针吸及术后的免疫组化分析显然无法获得未切除组织及远处转移灶的表达情况，而诊断用放射性药物可以实现精准且无创的生物标志物检测，为制定恶性肿瘤的治疗方案提供关键信息。人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）是一种高表达于多种肿瘤细胞的生物标志物，在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。同时HER2也是肿瘤靶向治疗的主要目标受体，已有多种靶向HER2的药物获批准上市，如曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子抑制剂厄洛替尼（erlotini）等。Ulaner等采用双功能螯合剂p-SCN-Bn-deferoxamine（DFO）对帕妥珠单抗（pertuzumab）进行89Zr标记，构成分子探针89Zr-DFO-pertuzumab，PET/CT显示该分子探针可以进行乳腺癌患者体内的多组织器官成像，并成功预测了患者的HER2的高表达，有望成为临床诊断的有效手段。此外，已报道用作放射性药物的HER2特异性靶向剂还包括免疫球蛋白片段F(ab’)2、纳米抗体及亲合体等。预设计锚蛋白重复蛋白（designedankyrinrepeatproteins，DARPins）可作为HER2的特异性靶向剂。DARPins属于演变自天然锚蛋白重复序列的新型结合蛋白，其可通过锚定重复单元的序列位点进而实现与靶受体的高亲和力结合。DARPins的高渗透性、高亲和力及强稳定性等特性克服了传统抗体类靶向剂的缺点。DARPins蛋白G3可与谷氨酰组氨酸（HE）3结合并形成（HE）3-G3，采用111In及125I标记（HE）3-G3，然后给荷瘤模型小鼠注射显像剂，4h后，标记药物均可在HER2的阳性病灶处显像，且111In-（HE）3-G3在肿瘤组织具有较高的分布体积与血清清除速率，24h时肿瘤/血液放射性比值高达343.7±161.3，可形成清晰的分子影像。
CD30是由TNFRSF8基因编码的肿瘤坏死因子受体超家族蛋白。研究表明CD30在霍奇金淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤中高表达，且存在较差的预后效果。Rylova等采用螯合剂去铁胺（deferoxamine，DFO）连接89Zr及CD30鼠源抗体AC-10，并注射入荷有淋巴瘤Karpas299的小鼠（CD30阳性模型）及荷有上皮细胞瘤A-431的小鼠（CD30阴性模型）体内，PET/CT结果显示72h后，89Zr-DFO-AC-10在CD30阳性小鼠模型中富集于肿瘤组织，CD30阳性肿瘤中89Zr-DFO-AC-10的摄取量为（37.9%±8.2%）IA·g-1，而CD30阴性肿瘤的摄取量为（11.0%±0.4％）IA·g-1。肿瘤/血液放射性比值为5.95±1.36，肿瘤/肌肉放射性比值为77.24±22.9，而荷上皮细胞瘤A-431小鼠的肿瘤组织中分子探针仅占总量的11.0%±0.4%。因此，89Zr-DFO-AC-10可在体内富集于高表达CD30的淋巴瘤组织，并具有良好的显像性。细胞表面糖蛋白CD44的V6剪接体与肿瘤疾病发生、肿瘤细胞的侵袭及迁移有密切关系，其在鳞状细胞癌上多高表达。有研究表明，标记89Zr的抗CD44V6嵌合单体89ZrcU36能够检测头颈鳞癌移植瘤。此外，CD20、VEGF及前列腺特异性膜抗原（PSMA）等生物标志物用于临床医学中肿瘤疾病的检测也常有报道。
CD13也称氨肽酶N（aminopeptidaseN，APN），是依赖锌离子的膜外肽酶，含有NGR（天冬酰胺-精氨酸-甘氨酸）序列的肽通过与CD13特异性结合能用于肿瘤血管靶向显像和治疗。靶向显像在靶向治疗前进行，则能够了解肿瘤表达CD13的情况，从而预测及监测肿瘤靶向治疗的可行性，做到有的放矢。用正电子放射性核素68Ga或64Cu标记NGR单体或二聚体，对CD13受体表达阳性的肿瘤进行PET显像研究发现，NGR单体及二聚体均可靶向聚集于肿瘤组织，并且二聚体表现出更高的肿瘤摄取。虽然放射性核素64Cu标记的多肽在体内展示了很好的CD13特异性，肿瘤的放射性摄取增高，但同时对非特异性组织如肝脏有较高的放射性积聚，可能是由于与64Cu螯合物在体内不够稳定，有一定数量的脱甲基（脱标），导致64Cu在小鼠肝组织聚集，而68Ga标记的化合物从肾脏排泄，在其他非靶组织的摄取可以忽略不计。
3.2心血管疾病
心血管疾病是如今世界上发病率及死亡率较高的疾病之一。依靠传统方法在人体内识别引起心脏病发作的动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）难以实现。放射性药物的发展为检测具有临床意义的动脉粥样硬化提供了新的思路。动脉粥样硬化斑块形成过程伴随着单核细胞及巨噬细胞数目的显著增长，研究人员采用89Zr标记葡聚糖纳米颗粒（dextrannanoparticle，DNP），结果显示89Zr-DNP在载脂蛋白E敲除小鼠（动脉粥样硬化易损斑块模型）中的主动脉摄取量显著高于野生型小鼠。Ishino等建立兔动脉粥样硬化模型，进行了单抗99Tcm-凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）-mAb的实验评价，分别于给药10min和24h后显像，结果显示10min时血液中放射性摄取明显，24h后放射性基本清除，模型组动物主动脉处放射性摄取明显，对照组动物主动脉处无放射性摄取。显像结束后处死动物，模型组主动脉放射性摄取为对照组的10倍。放射性自显影和组织切片检查结果表明，放射性摄取与LOX-1表达的相关性显著（r=0.64，P＜0.0001）。动脉粥样硬化病变过程中，趋化因子CCR5表达显著上调。有报道采用64Cu连接DAPTA肽（可靶向CCR5），该探针在体内有效富集于损伤血管，可作为动脉粥样硬化无创化评估的有效手段。
3.3神经系统疾病
β样淀粉蛋白（amyloid-betaprotein，Aβ）在人体内可促进引发阿尔茨海默病，通过分子对接及三维定量构效关系（3D-QSAR）模型指导合成可被125I及18F标记的多种苯基苄基醚类似物。其中配体1及配体2均表现出良好的Aβ亲和力。同时，在体内分布实验中，125I及18F标记的配体1和配体2具有较高的脑摄取。PET及SPECT成像显示模型小鼠的脑组织中能显著观察到放射性，且125I-配体1对Aβ斑块具有很强的标记能力，该分子探针有望作为PET及SPECT中的显像剂对Aβ斑块进行识别。葡萄糖代谢显像剂18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）为脱氧葡萄糖类似物，是目前PET/CT检查中应用较广泛的非特异性正电子放射性药物，主要用于肿瘤、脑、心血管等方面疾病的诊断，可作为诊断帕金森病不同临床阶段变化的放射性显像剂，对于帕金森病的鉴别诊断以及病理过程、治疗效果的评估有一定应用价值。此外，具有无创性、实时监测的放射性核素显像剂还被报道用于描述脑卒中过程中的细胞死亡以及评估脑组织损伤区域等。
 

同位素示踪技术是药物开发及代谢物研究中不可或缺的手段。近年来，随着技术的不断进步及SPECT等检测仪器的开发及推广，同位素示踪技术的应用范围拓展到药学研究的各个方面，同时也为疾病机制研究提供有力支持。当前，PET/CT、SPECT/CT和PET/MRI等新型融合成像技术既可进行功能成像，又可进行结构定位，能够准确显示机体的生理代谢情况和解剖结构，是同位素示踪技术进一步应用于药学研究的发展方向。



来源：https://www.bilibili.com/read/cv8938937
免责声明：如果侵犯了您的权益，请联系站长，我们会及时删除侵权内容，谢谢合作！