一文解读：2022 NCCN v1结肠癌指南的病理诊断要求

孟想成真

*仅供医学专业人士阅读参考

上次是欧洲指南，这次来读美国指南！
在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。
前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。
本文着重介绍最新版结肠癌的NCCN指 南（NCCN Guidelines Version 1.2022 Colon Cancer，https：//www.nccn.org/guidelines/）中病理诊断部分。
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一、病理诊断原则
对于不同类型的送检标本，病理诊断原则不同。指南中分别阐述了内镜切除的恶性息肉标本及可切除的结肠癌标本病理诊断原则。
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内镜切除的恶性息肉
恶性息肉的定义是指肿瘤侵袭整个黏膜肌层并侵入黏膜下层（pT1）的结肠息肉。pTis并不视为“恶性息肉”。

图片来源：https：//www.gastroepato.it/en_polipi.htm
其组织学特征如下：
➤（1）良好的组织学特征

• 
  1或2级；
  
• 
  无血管淋巴管浸润；
  
• 
  切缘阴性*。
  

*阳性切缘定义尚未达成一致意见，其多种定义如下：1）肿瘤距切缘<1 mm；2）肿瘤距切缘<2 mm；3）肿瘤细胞在切缘的热疗范围内。
➤（2）不良的组织学特征

• 
  3或4级；
  
• 
  血管淋巴管浸润；
  
• 
  切缘阳性；
  
• 
  肿瘤出芽，可排除息肉切除术作为内镜下切除恶性息肉的充分治疗方法。
  

此外，对于无蒂形态的恶性结直肠息肉能否通过内窥镜切除成功治疗还存在争议。文献表明，内镜切除无蒂恶性息肉的不良结局（残余病灶、复发性疾病、死亡、血行转移，但不包括淋巴结转移）发生率明显高于有蒂恶性息肉。
然而，仔细观察这些数据时可发现，构形本身并不是不良结局的重要变量，而且组织学为I级或II级的、阴性切缘、无淋巴血管浸润的恶性无蒂息肉都可以通过内镜下息肉切除术成功治疗。
2
适合切除的结肠癌
原发性结肠恶性肿瘤首先需进行组织学确认。其次需进行病理学分期及淋巴结状态评估：
➤（1）病理分期
应报告以下参数：

• 
  肿瘤分级；
  
• 
  穿透深度（T）；
  
• 
  已评估的淋巴结数量和阳性数量（N）；
  
• 
  近端远端、径向和肠系膜边缘的状态*；
  
• 
  淋巴血管浸润；
  
• 
  周围神经浸润（PNI）**；
  
• 
  肿瘤沉积***。
  

*对于径向（环周）边缘评估，浆膜表面（腹膜）不构成手术切缘。在结肠癌中，环周（径向）缘是最接近肿瘤最深穿透处的外膜软组织，是通过钝性或锐性腹膜后切开的手术方式形成的，具有非腹膜被覆表面的所有结肠段均应评估径向边缘。病理检查很难划分腹膜被覆表面和非腹膜被覆表面。因此，鼓励外科医生用夹子或缝线标记非腹膜被覆表面的部位。肠系膜切缘是完全被腹膜包裹的节段中唯一相关的环周边缘。
**PNI的存在与预后明显较差相关。多变量分析显示PNI是肿瘤特异性生存、总体生存和无病生存的独立预后因素。对于II期肿瘤，相比没有PNI的患者，具有PNI的患者的5年无病生存率显著较低（29%比82%[P=0.0005]）。
***在离肿瘤较远的结肠周围或直肠周围脂肪中有不规则的离散肿瘤沉积，未见残余淋巴结组织，但在原发癌的淋巴引流范围内，被视为瘤周种植或卫星结节，而且不算作淋巴结被肿瘤替代。多数病例是由于淋巴血管浸润或PNI所致。因为这些肿瘤沉积与无病生存和总体生存的下降相关，所以应该在手术病理学报告中记录其数量。在III期肿瘤患者中也注意到这种较差的结局。
另外，近年来肿瘤出芽已被确定为结肠癌的新预后因素。肿瘤芽被定义为单个细胞或≤4个细胞的细胞簇。应报告尺寸为0.785 mm的选定热点的肿瘤芽总数（在大多数显微镜中采用的是20倍目镜/通过换算因子）。出芽分成三层：低层（0-4个芽）、中层（5-9个芽）和高层（10个或更多芽）。使用该评分系统的研究表明，肿瘤出芽是II期结肠癌的独立预后因素。

图片来源：Lugli A， Kirsch R， Ajioka Y， Bosman F， Cathomas G， Dawson H， El Zimaity H， Fléjou JF， Hansen TP， Hartmann A， Kakar S， Langner C， Nagtegaal I， Puppa G， Riddell R， Ristimäki A， Sheahan K， Smyrk T， Sugihara K， Terris B， Ueno H， Vieth M， Zlobec I， Quirke P. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference（ITBCC）2016. Mod Pathol. 2017 Sep；30（9）：1299-1311. doi：10.1038/modpathol.2017.46. Epub 2017 May 26. PMID：28548122.
➤（2）淋巴结状态评估
AJCC和美国病理学家协会建议检查最少12个淋巴结，以准确地对结肠癌进行分期。已有研究表明，阴性淋巴结数量是IIIB期和IIIC期结肠癌患者的独立预后因素。但临床工作中常出现淋巴结数目不足的情况。指南中对此提供如下参考：

• 
  对于II期（pN0）结肠癌，如果最初识别出少于12个淋巴结，则建议病理学医师重新检查标本，重新提交更多的潜在淋巴结组织。
  
• 
  如果仍没有识别出12个淋巴结，报告中的注释应表明已对淋巴结进行了广泛的检查。
  

➤（3）孤立肿瘤细胞及微转移
孤立的肿瘤细胞（pN0）：通过免疫组织化学法（IHC）或通过多个HE水平检测到的单个肿瘤细胞和/或<0.2 mm的肿瘤细胞团称为孤立的肿瘤细胞。
微转移：第8版的AJCC癌症分期手册和指南将直径≥0.2 mm且≤2 mm的肿瘤细胞团块或10-20个肿瘤细胞的细胞簇定义为微转移，并建议将这些微转移视为标准的阳性淋巴结（pN+）。
目前，孤立的肿瘤细胞检测应该被视为试验性的，在临床管理决策中应谨慎使用这些结果。一些研究表明，在II期（N0）结肠癌中检测到IHC细胞角蛋白阳性细胞（由HE确定）具有较差的预后，而其他研究未能显示这种存活差异。
二、分子检测原则
新版指南明确分子检测可以在福尔马林固定石蜡包埋组织（首选）或血液检测中进行。
基因
检测方法
靶向药
KRAS/NRAS突变
不推荐特定的方法（如测序、杂交）
EGFR-TKIs（突变患者不使用）
BRAF突变
不推荐特定的方法（如测序、杂交）；IHC
EGFR-TKIs（突变患者不使用，除非与BRAF抑制剂共同给药）
微卫星不稳定性（MSI）检测
可以通过聚合酶链反应（PCR）或经验证的NGS组来完成
林奇综合征诊断；预后指导
错配修复（MMR）检测
IHC
同上
HER2检测
通过免疫组织化学法、荧光原位杂交法（FISH）或NGS进行诊断检测
抗HER2疗法
NTRK融合
IHC、FISH、基于DNA的NGS和基于RNA的NGS
NTRK抑制剂
1
KRAS、NRAS突变检测：
➤（1）检测意义：
所有转移性结直肠癌患者都应该检测RAS（KRAS和NRAS）突变情况，单独或作为NGS组的一部分。具有任何已知KRAS突变（外显子2、3 、4）或NRAS突变（外显子2、3、4）的患者不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗进行治 疗。
➤（2）检测方法：
KRAS、NRAS突变的检测仅应在经1988年临床实验室改进修正案（CLIA-88）认证的实验室中进行，这些实验室有资格进行高度复杂的临床实验室（分子病理学）检测。不推荐特定的方法（如测序、杂交）。
该检测可在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行。该检测可在原发性结直肠癌和/或转移癌上进行，因为文献表明KRAS、NRAS突变在两种样本类型中相似。
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BRAF突变检测：
➤（1）检测意义：
BRAF V600E突变使得对帕尼单抗或西妥昔单抗有反应的可能性极低，除非与BRAF抑制剂共同给药。
➤（2）检测方法：
同上，BRAF突变的检测仅应在经1988年临床实验室改进修正案（CLIA-88）认证的实验室中进行，这些实验室有资格进行高度复杂的临床实验室（分子病理学）检测。不推荐特定的方法（如测序、杂交）。还可以进行免疫组化BRAF V600E突变检测。
该检测可在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行。该检测可在原发性结直肠癌和/或转移癌上进行，因为文献表明BRAF突变在两种样本类型中相似。
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微卫星不稳定性或错配修复检测：
➤（1）检测意义：
通用的错配修复（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）检测被推荐用于所有新确诊的结肠癌患者。
在MLH1缺失的情况下，BRAF V600E突变的存在将可以在大多数病例中排除林奇综合征（LS）的诊断。在BRAF V600E突变的情况下，在排除有很强家族史影响的病例进行生殖细胞系筛查时应谨慎。
II期高MSI（MSI-H）患者可能拥有良好的预后，且并不得益于5-FU辅助治疗。
➤（2）检测方法：
MMR或MSI检测仅应在CLIA认证的实验室进行。MSI检测可以通过聚合酶链反应（PCR）或经验证的NGS组来完成，后者特别适用于需要RAS和BRAF基因分型的转移性疾病患者。IHC是指对肿瘤组织进行染色，以检测已知在LS中发生突变的四种MMR基因的蛋白表达（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）。
➤（3）组化结果判读：
正常情况下，所有四种MMR蛋白均正常表达（保留）。四种DNA MMR蛋白中的一种或多种表达丧失（缺失）通常被报告为IHC异常或阳性。其中，MLH1 IHC异常后，应进行BRAF V600E突变或MLH1启动子甲基化的肿瘤检测。
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HER2检测：
➤（1）检测意义：
抗HER2疗法仅适用于同样是RAS和BRAF野生型的HER2扩增肿瘤。
➤（2）检测方法：
通过免疫组织化学法、荧光原位杂交法（FISH）或NGS进行诊断检测。
➤（3）组化结果判读：
通过免疫组织化学法呈阳性是指：在超过50%的肿瘤细胞中是3+染色。3+染色是指强烈的膜染色，可以是环周的、基底外侧的或外侧的。HER2评分为2+的情况应进行FISH检测。当50%以上的细胞中HER2：CEP17比值≥2时，通过FISH进行的FISH扩增被视为阳性。NGS是检测HER2扩增的另一种方法。
5
NTRK融合：
➤（1）检测意义：
NTRK抑制剂已显示仅在具有NTRK融合的病例中有活性，而在NTRK点突变的情况中没有活性。
NTRK融合在结直肠癌中极其罕见。指南推荐将应进行NTRK融合检测的结直肠癌亚群限于具有野生型KRAS、NRAS、BRAF，并且MMR缺陷（dMMR）/MSI-H的结直肠癌患者。
➤（2）检测方法：
检测NTRK融合的方法包括IHC、FISH、基于DNA的NGS和基于RNA的NGS。由于经IHC鉴定为有NTRK融合的大约五分之一肿瘤将会是假阳性，所以经IHC检测呈阳性的肿瘤应通过RNA NGS进行确认。
以上即为最新NCCN结肠癌指南中病理诊断要求。
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本文首发：医学界病理频道 本文作者：徐剑豪 审核专家：中国医学科学院肿瘤医院 董林 责任编辑：Sweet

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来源：https://www.163.com/dy/article/HB7HVEBI0514ADIU.html
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