癌症被诊断的时候有多少细胞

丁忠运

癌症往往起源于一个单细胞，通过不断的分裂复制以及微环境的塑造成长为一个实体(除外血液肿瘤)。那么当一个人身体的癌症可以被检测出来的时候，癌组织中有多少癌细胞呢?癌症的诊断方法包括：病理诊断、影像学诊断、液体活检等。显然不同的诊断方法可以在癌症发展的不同阶段将癌症检测到。是否可以早期诊断癌症事关癌症病人的预后，从量化角度分析癌症演化过程对于开发新的诊断方法意义重大。
我们先看看体积为1立方厘米的癌症有多少细胞。一个被广为接受的数字是体积为1立方厘米的癌组织中大约有10亿个细胞，这一数字出自1975年的一篇文献，经常被引用，极少受到质疑。之所以将这作为一个标准，是因为在1975年这个大小被认为是临床上能够检测到的最小的肿瘤组织。
大多数动物细胞直径在10-30μm。假设一个细胞是一个边长为16μm的正方体，它占据4096μm³的体积。1立方厘米有足够的体积容纳2.44 亿个细胞。但是上皮来源的癌细胞往往比正常的上皮细胞大，且癌组织中有复杂的细胞外基质、纤维、免疫细胞、血管等等。在极端情况下，高达90%的肿瘤组织可能都是间质。如果将这些因素考虑在内，1立方厘米的肿瘤组织中癌细胞数目可能要降低一个数量级，即大约1亿个。

对于直径1立方厘米的肿瘤组织，根据球体体积公式，其体积约为0.52 立方厘米。根据上面的推算，含有大约5000万个肿瘤细胞。依此可以推算直径2、4、5cm的肿瘤组织中肿瘤细胞数目(如下图)。癌症的大小是分期的一个重要标准。在癌症的TNM分期中，T关注的是原发肿瘤的大小，而N和M分别关注是否存在淋巴结转移及远处转移。直径2厘米以下的肿瘤分期属于T1，2厘米以上5厘米以下则属于T2，5厘米以上统统归为T3。由图可知，T1分期的肿瘤中大约有4.2亿个肿瘤细胞。

癌症的发生发展是一个动态的过程。尽管肿瘤组织(肿块)起源于一个单细胞，但是这个时候把它称为“肿瘤”显然并不合适。在分子水平上，这个细胞可能仅仅是获得一个突变，具备了分裂得快或者死不掉的生存优势。再往后看，即便这个细胞分裂复制10次而所有的细胞都没有发生凋亡，这个迷你肿块现在有1045个细胞。但是从病理的角度来看，这还不是一个肿瘤，而大概率是一个“过度增生”的良性病变。突变的不断积累会使细胞在分子、信号通路、表型方面具备肿瘤的特征，而量变什么时候引起质变则很难并精确度量。
随着影像学诊断技术的不断发展，现在通过影像可以发现的结节越来越小，而这些小结节并非都是恶性的。肺结节的大小和其恶性可能性存在一定的相关性。通过对1000个肺结节的统计，研究人员发现直径小于1 cm的肺结节，只有32.5%的结节是恶性的;而1-2 cm区间的肺结节恶性比例上升为50%;当结节直径超过2 cm时，85%左右的结节是恶性的。根据2017年Fleischner协会肺结节随访指南(如下图)，对于体积小于100立方毫米直径小于6毫米的实体单一或者多发结节，随访与否主要取决于病人是否高危(例如吸烟史)。而低危病人仅仅在可疑形态或者处于上肺叶才考虑1年后随访。倘若这个100 立方毫米的结节是恶性的，其中的肿瘤细胞大约有1000万个。

除了CT、MRI等影像学手段，内镜检测也能发现一些早期癌症病变或者癌前病变，确诊标准主要依靠病理。内镜检查结合病理理论上可以在癌变早期确诊癌症，因而确诊时癌细胞数目可能远远低于1000万个。

肿瘤释放进血液循环中的循环肿瘤细胞在癌症血行转移中扮演重要角色。如果肿瘤组织在早期就释放一小部分癌细胞进入血液循环，那么循环肿瘤细胞将有希望作为一种早诊方法。而分离血液中的循环肿瘤细胞并非一件容易的事。据估计，10毫升血液中大约有1-10个循环肿瘤细胞，而同样体积的血液中红细胞和白细胞的数目则分别超出500亿和1亿。可想而知，循环肿瘤细胞分离检测如同大海捞针。利用循环肿瘤细胞来进行预后判断理想很丰满，但是现实却还需要在技术的方面进行创新。现在除外CTC，还有许多靶向循环肿瘤DNA、外泌体等等癌症早诊技术在开发中，测量技术涵盖蛋白组、基因组、表观组和代谢组等等，相信未来癌症可以在极早期就获诊，病人可以得到有效干预。

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