人工智能在肿瘤成像中的临床挑战和应用

丁忠运

     诊断作为医学的核心原则之一，依赖于多模态数据的结合和严谨的决策。肿瘤作为医疗决策中独特的类型，不仅因为它的形式随着疾病的变化而变化，而且还需要考虑到患者的个人状况、他们接受治疗的能力和他们对治疗的反应。尽管目前技术有所改进，但在肿瘤的准确检测、表征和监测方面仍存在挑战。疾病的放射学评估最常依赖于视觉评估，其解释可通过先进的算法加以分析。特别是，人工智能(AI)技术有望在临床医生专家对癌症成像的定性解释方面取得巨大进展，包括勾画肿瘤的体积，从其放射表型能够推断肿瘤的基因型和生物学机制，从而预测临床结果，评估疾病和治疗对邻近器官的影响。人工智能能够自动提取图像特征，并将影像学检测、是否实施干预的管理决策以及后续临床评估转变为一种可以被预测的模型。在这里，作者回顾了人工智能应用于癌症医学成像的现状，并描述了四种肿瘤类型(肺、脑、乳腺和前列腺)的进展，以说明如何解决常见的临床问题。尽管到目前为止，大多数评估人工智能在肿瘤学应用的研究还没有充分验证其可重复性和广泛性，但这些结果确实表明，在推动人工智能技术的临床应用和影响癌症护理的未来方向方面，各方正做出越来越一致的努力。本文发表在CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志。

引言
      肿瘤，作为一个自我维持和适应的过程，动态地与其微环境相互作用，持续对患者造成伤害，尽管研究人员和临床医生在了解其生物学基础上取得了重大进展，鉴于这种复杂性，癌症管理的每个阶段都会出现困境，包括可靠的早期检测;瘤前病变和肿瘤病变的准确区分;手术治疗中肿瘤浸润边缘的测定，肿瘤进展和潜在获得性耐药的跟踪，肿瘤的侵袭性、转移和复发的预测。医学成像先进技术和微创生物标志物的进步为解决癌症检测、治疗和监测的各种挑战提供了希望。然而，如何解释这些技术进步产生的大量数据，却带来了一系列新的潜在挑战。
       随着我们对这种疾病本身了解的更多，我们也在更多地了解现有方法的作用，这些方法可能会以前所未有的方式被使用。当肿瘤病变最初被发现时，需要将其与疑似肿瘤区分开来，并根据其预测的临床过程和生物侵袭性进行分类，以优化治疗的方式和强度。计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）的广泛应用，促进了对体内病变的检测，但其临床意义尚不明确，从而引发了一系列探究、进一步测试或经验干预。通过治疗，包括通过手术减少癌细胞，通过放疗直接和间接的肿瘤杀伤机制，以及药物治疗，癌症可能会适应所施加的压力，进一步进化和复发。随着治疗后病变的增大，必须准确区分肿瘤或组织损伤。复发时，肿瘤病变显示出与原发肿瘤不同的新的分子畸变，这可能导致对药物或放射治疗的免疫。最初诊断时肿瘤固有的肿瘤内部异质性使这一点更加复杂，研究越来越多地证明了这一点，但在常规临床病理取样和分析中很难诊断到这一点。无创成像作为追踪治疗反应和提示肿瘤自身关键信息的最常用方法，其具有重要作用。
       传统的肿瘤影像成像评估很大程度上依赖于定性特征，如肿瘤密度、增强序列、肿瘤内细胞和非细胞成分（包括血液、坏死和矿化的存在）、肿瘤边缘的规律性、与周围组织的解剖关系以及对这些结构的影响。基于大小和形状的肿瘤测量可以在1、2、3维分析中量化。这些定性表型描述统称为“语义”特征。相比之下，一个快速发展的称为影像组学的领域正在将影像图像解码为定量数字特征，包括形状、大小和纹理特征。人工智能（AI）在自动量化医学成像方面取得了很大的进展。深度学习作为人工智能的一个子集，它可以从样本图像中自动学习特征表示，并已被证明在特定任务的应用中与人类的表现相匹配，甚至超过人类的表现。尽管需要大量数据集进行训练，但深度学习已证明对真实标签中的噪声具有鲁棒性等等。AI的自动化功能有可能增强临床医生的定性专业知识，包括随时间推移精确的肿瘤大小体积勾画、多个病变的平行跟踪、将肿瘤内表型细微差别与基因型相关联，以及通过将单个肿瘤交叉引用到数据库进行结果预测。此外，深度学习方法在疾病和成像模式方面具有更大的通用性，对噪声的鲁棒性，以及减小误差，最终实现早期干预，并显著改善诊断和临床护理。尽管这些研究主要停留在临床前研究领域，但随着时间的推移，这种影像组学“放射”生物标记物的持续发展可能会导致肿瘤的临床可操作性变化，并推动肿瘤鉴别的方式的转变。
       我们回顾了人工智能方法应用于4种常见癌症类型（肺癌、脑癌、乳腺癌和前列腺癌）医学成像的当前研究进展和未来方向。我们描述了癌症检测和治疗中的临床问题和局限性，当前的方法如何试图解决这些问题，人工智能如何影响未来的方向。
人工智能在肿瘤成像中的应用
       随着医疗服务需求的不断增长以及每天生成的大量数据，临床工作流程的优化和精简变得越来越重要。人工智能擅长识别图像中的复杂模式，因此将图像分析从纯粹的定性和主观评估转变为可量化和再现的探究。此外，人工智能可以量化人类无法检测到的图像信息，从而辅助临床决策。人工智能还可以将多个数据流聚合到强大的集成诊断系统中，该系统涵盖了放射学图像、基因组学、病理学、电子健康记录和社交网络。
      在癌症成像中，人工智能在执行3项主要临床任务方面有很大的用处：检测、表征和监测肿瘤（图1）。检测是指在影像图像中定位感兴趣区，统称为计算机辅助检测（CADe）。基于AI的检测工具可用于减少漏诊几率。在模式识别中，可突出显示具有可疑成像特征的区域，并将其呈现给读者。CADe被用作低剂量CT筛查中识别癌症漏诊的辅助工具，在脑转移的检测，筛查乳腺X射线图像中微钙化簇作为早期乳腺癌的指标方面得到应用，在节省阅片时间的同时保持高检测灵敏度，提高放射科医生检测异常的敏感性。

图1，人工智能在常见癌症医学成像中的应用。人工智能工具可以应用于三大类肿瘤基于图像分析的临床任务中：1）异常检测；2） 通过定义疑似病变的形状或体积、组织病理学诊断、疾病阶段或分子基因型来评估疾病特点；以及3）在监测期间确定预后或治疗反应。2D表示二维；3D，三维；CNS，中枢神经系统。
      人工智能广泛地应用在肿瘤的分割、诊断和分期。它还可以扩展到包括基于特定疾病的预测以及基于特定治疗模式的结果预测。可以分段定义肿瘤异常的程度。从平面内肿瘤基本二维（2D）的最大直径测量，到更复杂的体积分割，评估整个肿瘤和周围组织。这些信息可用于后续诊断任务以及辐射规划期间的剂量管理计算。在当前的临床实践中，肿瘤通常是主观定义的，相关的限制包括：研究者之间的主观偏差，即使在专家之间也出现不一致差，以及时间和劳动力的消耗。虽然手动跟踪分割经常被用作判断自动分割算法准确性的基础，但它有可能忽略亚临床疾病，并将分析感兴趣区限制在人类偏好范围内。AI有可能通过自动分割显著提高肿瘤测量的效率、再现性和质量。最后，随着计算速度的快速扩展和AI算法效率的提高，未来的癌症病灶分析可能不需要单独的分割步骤，并且可以通过AI算法直接评估全身成像数据。还可以分析可能是病理性的但对人类肉眼不觉察的疾病。
      根据影像组学数据，随后诊断可疑病变为良性或恶性，最终由放射科医生进行解释。临床上，往往应用主观的人类的经验和专业知识定性地解决此类问题。相比之下，计算机辅助诊断（CADx）系统使用定量肿瘤特征的系统化处理，得到更多可重复的特征。CADx系统已用于诊断薄层CT中的肺结节以及多参数MRI中的前列腺病变。
      肿瘤分期根据肿瘤外观和扩散的差异将肿瘤分为预定义的组，这些差异为预期的临床过程和治疗策略提供了信息。最广泛使用的癌症分期系统是TNM分类，以及其他适用于特定器官的方案，如中枢神经系统（CNS）。最近的研究通过评估乳腺MRI中的肿瘤范围和多灶性来进行分期，而其他研究已经开发了乳腺磁共振造影（MRM）中的体积自动测量工具。
      另一个层面表征肿瘤的生物学特性的可解释性的方法是影像基因组学。“影像基因组学”的新兴领域将影像成像特征与生物数据相关联，包括体细胞突变、基因表达、染色体复制数或其他分子特征。从数据的角度来看，基因组学方法的成熟为基于AI的影像组学工作提供了协同机会。
      最后，AI可以在监测肿瘤随时间的变化方面发挥越来越大的作用，无论是肿瘤进展还是治疗反应。传统的肿瘤时间监测通常局限于预定义的指标，包括通过实体瘤反应评估标准（RECIST）和世界卫生组织（WHO）评估肿瘤负荷和确定治疗反应的肿瘤最长直径的标准测量。除了过分简化了通过精密成像仪器获取的复杂肿瘤的几何结构外，此类标准的泛化性和有效性也受到了质疑，例如在骨病变的情况下，已被证明能提高生存率的化疗与RECIST测得的放射学指标无关。然而，基于人工智能能够在一段时间内捕获图像中的大量显著性特征，这些特征超出了人类审阅的测量范围。虽然计算机辅助诊断是热门的研究领域（计算机辅助时间图像配准、分割和诊断），但该领域仍处于起步阶段，尚未实际应用于临床。
       除了成像，其他微创生物标记物也正在开发用于癌症诊断和疾病纵向随访。最值得注意的是，液体活组织检查或对肿瘤细胞的循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析，为了解癌症的当前和动态状态提供了一个方法，并允许跟踪疾病进展或消退，以及近实时监测靶向或耐药相关癌症突变的发生。因此，可以想象，液体活组织检查与影像组学分析相结合，可以通过对癌症生物学的无创性表征来显著改善癌症治疗，以便更准确地评估预后和实时疾病监测，以实现精确医疗。
      上述人工智能干预措施预计将增强肿瘤病人当前的护理标准（图2）。除了向临床医生提供辅助信息外，多项努力也证明了人工智能在在临床决策阶段的效用。通过基于人工智能的综合诊断，将分子和病理信息与基于图像的诊断相结合，将为诊断增加丰富的智能层次，最终实现更准确的决策。

图2，人工智能（AI）辅助临床工作流程。
肿瘤患者的传统诊断需要对肿块病变进行初步放射学诊断，根据临床因素和患者偏好决定治疗或观察，只有在获得组织后才能进行明确的组织病理学诊断，然后进行分子分型，并且只有在经过一段时间后才能确定临床结果。相反，基于人工智能的干预措施有可能在肿瘤治疗的不同阶段加快这种临床工作流程和决策。测量结果的持续反馈和优化可能会进一步改善AI系统。

肺部肿瘤影像学
      肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的主要原因。尽管在过去几十年中，大多数癌症类型的生存率都有所提高，但肺癌的发病率却在下降，这主要是因为这种癌症往往进展得很快，到被发现时，治疗选择有限。大多数被诊断为肺癌的患者不能生存是由于其疾病的发现在诊断的晚期。医学成像和人工智能有望通过区分良恶性结节，在提高肺癌的早期发现和定性方面发挥重要作用。因为早期阶段通常是可以治愈的，这可以极大地改善患者的预后，最大限度地减少过度治疗，甚至挽救生命。并且人工智能可以进行癌症分期和治疗特征的选择，以及监测治疗反应（表1）。

人工智能在肺癌筛查中的临床应用
      直到最近，检测早期肺癌的方法甚至在高危人群中也是困难的。国家肺筛查测试（NLST）表明，低剂量CT（LDCT）筛查可显著降低高危吸烟者（当前和之前）20%的总死亡率。与出现临床症状时发现的肺癌相比，无论是通过LDCT筛查还是偶然发现，早期发现的肺癌更容易手术治疗，生存率也更高，而临床症状往往出现在疾病的后期。尽管免疫检查点抑制剂和靶向疗法的出现证明了亚群患者的持久长期生存，但并非所有患者都能从这种治疗方式中获益；因此，早期发现有利于提高患者生存率，并可能限制广泛治疗的需要。根据这些NSLT研究结果，现在建议对高危人群进行年度LDCT，在降低肺癌死亡率方面仅次于一级预防（戒烟），尤其是对于已经戒烟但仍处于危险中的人群。尽管NLST在降低死亡率方面显示出明显的优势，但许多局限性与肺癌的早期检测相关，这些局限性可以通过先进的计算分析得到加强。在下面的章节中，我们描述了肺癌筛查中的当前问题和局限性，传统方法如何试图克服这些局限性，以及AI如何改善这些领域。
      肺癌筛查经常发现大量不确定的肺结节，其中只有一小部分被诊断为癌症（图3）。在NLST中，LDCT筛查中发现的肺结节中96.4%为非癌性结节。目前，还没有确定的方法来分类这些结节是癌性结节还是良性结节。肺癌筛查的另一个潜在危害是过度诊断生长缓慢的惰性癌症，如果不进行治疗，可能不会造成威胁。因此，必须认识、识别和减少过度诊断。接下来，如果检测到结节，临床指南将提供结节的评估和随访，但没有提供诊断鉴别和预测未来癌症发展风险和可能性的决策工具。虽然传统的生物统计学和机器学习方法已被用于解决肺癌筛查中的许多局限性，但人工智能有可能取代这些方法来识别生物标记物，从而减少成像假阳性结果，并更准确地区分良性结节和癌性结节。这可以对肺癌的风险和发病率进行更定量的预测，从而制定出稳健、更明确的临床决策指南。

图3，人工智能在肺癌筛查中的临床应用。影像学分析在预测偶发性肺结节发生肺癌的风险以及区分惰性和侵袭性肺肿瘤方面显示出良好的前景。PFS表示无进展生存；ROC，接收机工作特性。
    大多数不确定的肺结节是偶然发现的（即，在筛查过程中没有遇到这些结节，但在常规横断面成像中有其他诊断指征，如CT血管造影），这给患者带来了困境。每年，超过150万美国人被诊断患有偶然发现的结节；虽然这些结节大多是良性肉芽肿，但高达12%可能是恶性的。费莱舍尔学会和美国放射学会肺部CT筛查报告和数据系统（Lung RADS）为这些偶然发现的结节的随访和管理提供了建议，这些结节通常需要在3到13个月之间进行随访成像，以确认生长，然后再进行更多侵入性诊断（例如活检）。系统特征是“语义”的，因为它们描述了放射学词典中通常用于描述感兴趣区域的特征。因为它们是手工评分的，所以读者之间的差异很大。在最近的一项研究中，一个包含4个定量评分语义特征（短轴直径、轮廓、凹度和纹理）的模型在肺癌筛查环境中区分良恶性结节的准确率为74.3%。通过识别小肺结节（小于6 mm）的语义特征，以预测肺癌筛查环境中的肺癌发病率，并根据肺气肿总分、与血管的连接、结节位置、边界定义，最终训练模型得出的受试者操作特征曲线下面积为0.930。尽管在上述分析中，恶性结节和良性结节之间存在不平衡，但这些研究为语义特征在肺癌筛查中的应用提供了令人信服的证据。与肺癌筛查中发现的结节一样，偶发性肺结节的护理标准缺乏准确的决策工具，无法预测恶性与良性疾病以及惰性与攻击性行为。因此，偶发性肺结节的适当处理取决于癌症的可能性及其行为的潜在侵袭性的预测。错误的预测会带来重大后果，包括一方面延迟干预导致过早死亡的风险，另一方面侵入性检测导致的发病率和死亡率升高。肺癌筛查还可以检测出广泛类型的癌症：一些癌症在临床上表现为惰性，而另一些则具有攻击性，要求及时治疗。一项研究估计，在NLST中LDCT检测到的所有肺癌中，超过18%似乎是惰性的。
      2017年，阿诺德基金会为自动肺癌检测和诊断挑战赛提供了100万美元的资助。在这项挑战中，数千个带标注的CT图像从国家癌症研究所（NCI）的癌症影像档案提供给社区，以训练和验证他们的模型。所有顶尖团队都使用卷积神经网络（CNN）自动检测和诊断病变，获奖者必须公开其网络模型。获胜团队的表现很好（对数损失=0.399；完美模型的对数损失为0）。尽管结果不错，但值得注意的是，获胜的网络需要对其在临床环境中的表现进行更详细的评估。此外，有一个显著的偏差，在这项挑战中，癌症患病率为50%，高于结节不确定的筛查人群中4%的患病率。尽管这一挑战确定了先进的方法，但在它们能够用于临床之前，可能需要进行重大的微调。
      尽管美国和大多数西方国家的肺癌发病率正在下降，但在未来几十年中，肺癌仍将是主要的公共卫生负担。即使在戒烟后，前吸烟者患肺癌的风险仍然增加，尤其是与终身不吸烟者相比。因此，肺癌筛查的改进对于改善该病患者的预后仍然具有相关性和重要性。随着肺癌影像学研究从传统的生物统计学发展到机器学习，再到深度学习，我们认为人工智能可能成为下一个发展临床可采用的方法，精确识别风险人群，改善未来癌症发病率的风险预测，区分恶性结节和非恶性结节，区分惰性肿瘤和生物侵袭性肿瘤。
肺癌的影像学特征
      肺癌表现出广泛的行为，其中一些在临床上表现为惰性，另一些则表现为侵袭性，需要及时治疗。尽管有与更好的生存率相关的预后因素（如表皮生长因子受体（EGFR）突变的肿瘤、早期疾病、无区域淋巴结受累和良好的表现状态）以及与较差的生存率相关的因素（例如，肺功能不良、心血管疾病、男性、当前吸烟状况、高龄和晚期肿瘤），这些因素限制了临床应用于解决异质性。具体而言，肿瘤病变不断演变和多样化，改变其表型和基因组组成，并通过转移扩散，甚至改变其位置。在治疗干预的选择压力下，这一点更为真实。在治疗干预中，癌症进展迅速，耐药机制的影响，甚至可能借助全身细胞毒性化疗的诱变性质，让治疗肿瘤的医生追逐一种不断变化的疾病。
      基于图像的生物标记物可以无创性和纵向地捕捉放射学表型，并描述肿瘤的潜在病理生理学特征。由于易于临床实施，因此基于大小的测量方法，如肿瘤的最长直径（如RECIST和世界卫生组织）被广泛用于分期和疗效评估。然而，基于大小的特征和疾病阶段具有局限性，因为这些指标与结果和反应的显著可变性相关。因此，识别语义特征和影像组学特征以预测肺癌患者预后的研究工作取得了成功。例如，CANARY工具（计算机辅助结节评估和风险收益率）提供了基于语义的风险分层，以识别具有更具侵袭性的肺癌的潜在易感子集。初步研究表明，AI可以自动量化肿瘤表型的放射学特征，并且该信息对包括肺癌在内的几种癌症类型具有显著的预后（P<3.53×10−6); 此外，它与肺腺癌的远处转移（P=1.79×10−17），肿瘤组织学亚型（P=2.3×10-7）有关，以及潜在的生物学模式，包括体细胞突变和基因表达谱有关。
通过医学影像学评估肿瘤内异质性
     医学成像也可以在量化肺癌的瘤内异质性特征方面发挥重要作用。对来自同一肿瘤的多个独立样本进行分析的测序研究表明，肿瘤内异质性（ITH）是实体瘤癌症的共同特征。肿瘤由数十亿个独立的癌细胞组成。低水平的DNA损伤或表观遗传调控的变化在每个细胞分裂中都会发生，导致癌细胞基因组随时间而轻微变化。当一种变化在特定的微环境中诱导一种变化时，克隆扩展就会产生一个肿瘤亚克隆。基因组ITH定义为同一肿瘤内独立肿瘤和亚克隆共存，与非小细胞肺癌（NSCLC）和透明细胞肾癌预后不良相关。然而，肿瘤亚克隆可能在空间上是分离的，并且可以携带显著不同的突变，同一肿瘤中不同区域从高度异质性到超过8000个异质性突变。
      ITH分析表明，尽管在单个肿瘤活检中，靶向的躯体改变可能是克隆性的，但在同一肿瘤不同区域的其他活检中，它们可能完全不存在。由于在单个肿瘤活检中确定的靶点可能是亚克隆的，因此针对它们的治疗只能对一部分癌细胞有效，从而使肿瘤亚克隆中的靶点不受损害（图4）。已经提出了不同的方法来量化临床环境中的ITH，包括原发肿瘤的多区域测序、循环肿瘤DNA分析和医学成像数据的使用。遗憾的是，尽管与单样本分析相比，多区域测序提供了更好的ITH程度测量方法，但它需要一个足够大的高质量肿瘤标本，并且仍然存在潜在的采样偏差，由于肿瘤整体的采样不完整，有可能遗漏重要的癌症亚克隆。

图4，癌症发展过程中无创监测的应用。
肿瘤发展具有异质性。亚克隆（以不同颜色表示）的存在对治疗反应有重要影响，可能很难通过标准活检获得。疾病监测期间的成像和血液生物标记物为检测肿瘤内异质性的存在提供了一种潜在的技术解决方案，从而可能直接改变治疗策略。
      医学成像在量化肺癌的瘤内特征、提高ITH的捕获和量化能力方面发挥着重要作用。此外，由于进展过程是连续相关的，并且取决于特定的微环境，因此很可能可以通过成像来识别这些变化。与大多数基于肿瘤的生物标记物类似，因为肿瘤的异质性和对肿瘤标本进行生物标记物检测的要求，可能会受到采样偏差的影响，并且分析往往可能具有时效性，需要大量的病理组织或组织分析物。相反，在人工智能的指导下，基于图像的特征可以从标准图像中实时获得，不需要（通常昂贵）的实验室化验测试，不受采样偏差和伪影的影响，当然，也是无创的。基于图像的特征代表整个肿瘤的表型，而不仅仅是接受生物标记物测试的部分（即活检）。
AI用于评估对靶向治疗和免疫治疗的反应
      基于RECIST标准的定量成像的成功为肿瘤学AI的发展铺平了道路，因为在临床试验中，这将作为早期生存指标产生具有临床元数据的大型CT图像数据集。对这些临床试验数据集的回顾性分析对于满足人工智能对大数据的需求，实现人工智能算法的训练和验证是非常宝贵的，否则人工智能算法可能会因为需要从头开始生成这些数据集所需的费用和精力而变得艰难。部分由于RECIST的成功，定量CT分析现在成为当代肿瘤学的主力，为AI预测模型创造了即时的转化潜力。
     人工智能的优势非常适合克服当前靶向和免疫疗法带来的挑战，这些疗法可以产生明显的临床益处，而基于RECIST很难捕捉到这些益处。这些终点取决于这样一个假设，即对治疗的成功反应将通过缩小肿瘤来反映，尤其是基于肿瘤直径的测量（假设肿瘤是球形的），并且在治疗后经历均匀的空间变化。靶向治疗和免疫治疗导致了新的反应模式，这些模式混淆了当前基于RECIST的结果，并可能导致临床试验的高失败率和药物开发的成本。因此，人工智能能够量化与反应相关的生物过程，这是该领域的迫切需要。
      目前，靶向和免疫治疗的反应预测是基于免疫原性肿瘤微环境（如程序性细胞死亡配体1[PD-L1]表达）和突变状态（如EGFR）的生物标记物。这些是通过活检获得的，活检具有侵袭性，难以纵向进行，并且仅限于肿瘤的单个区域。PD-L1表达的预测值也可能受到限制。例如，在KEYNOTE-189临床试验中，无论PD-L1表达如何，标准化疗对所有患者的生存都有好处，即使是PD-L1肿瘤比例得分低于1%的患者，也应该表明获益的可能性很小。
      越来越多的证据表明，AI可以通过识别与反应相关的放射生物标记物来评估免疫治疗的反应。非小细胞肺癌患者接受抗PD1二线治疗后，影像学表型与总生存率（OS）相关。在这项研究中，通过基线时的两个影像组学特征对OS进行了显著预测（P=0.005）：区域差异性（危险比[HR]，0.11；95%可信区间[95%CI]，0.03-0.46[P=0.002]）和熵（HR，0.20；95%CI，0.06-0.67[P=0.009]），这表明在对比增强CT上，原发性肺肿瘤具有不规则的强度。另一项肺癌研究表明，通过向临床模型中融合基因组和影像组学信息，OS的预后得到改善，从0.65（Noether P=0.001）增加到0.73（P=2×10−9），并且纳入影像组学数据后，性能显著提高（P=0.01）。这些发现表明，影像和基因组生物标记物是互补的，AI在阐明其组合数据之间的预测关联方面发挥了潜在作用。尽管机器学习已被用于基于微阵列基因表达模式的识别对肺癌进行遗传学分类，但其用于检测预测结果的影像基因组相关性的研究仍不多见。
      定量成像数据的AI分析也可以改善对靶向治疗反应的评估。使用贝伐单抗（一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体）治疗的NSCLC肿瘤的氟脱氧葡萄糖摄取量减少，表明比常规CT标准特征确定了更多对治疗有反应的患者（73%对18%）。目前，预测靶向治疗的反应主要是通过活检来检测靶向突变的状态。AI预测模型可以通过识别与突变状态相关的成像表型来补充这一点。这种方法的优点是能够重复和无创地描述所有肿瘤的突变状态，而不仅仅是在活检部位，这可以避免遗漏与肿瘤内异质性相关的预测能力，以及在同一患者的不同转移中出现不同的获得性耐药机制。这一方法的支持来自对接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者的定量影像学研究。这些结果表明，通过影像组学特征Laws-Energy（曲线下面积[AUC]=0.67；P=0.03），可以显著预测EGFR突变状态。
      生物标记物必须客观且可重复测量，以作为反应评估的标准。人工智能具有很高的客观性，因为它能够描述肿瘤图像中的复杂模式，而不存在与人类专家视觉评估相关的观察者之间的可变性。理解影像组学特征的测量误差对于建立基于它们的AI预测模型的再现性很重要。不同的肿瘤分割算法引入会影响影像组学特征计算的偏差，因此可能会影响AI技术的性能，而AI技术半自动分割参数、成像设置，包括CT扫描仪、层厚和重建核，也会影响影像组学特征的计算。这些设置的变化存在于临床实践和临床试验中，可能会影响AI开发的生物标记物的功效和再现性。CNN的训练和验证可以通过选择预测特征来减少这种影响。人工智能领域的快速发展速度与临床试验终点的需求之间也存在紧密关系，临床试验终点需要在标准更新之前保持一致性并在大型数据库中实现验证（例如，从RECIST 1.0到1.1）。公共领域癌症数据集的规模和适用性方面的持续进展对于满足后一要求是必要的。
中枢神经系统肿瘤成像
      中枢神经系统肿瘤涉及广泛的病理学，可能比身体任何其他器官系统的肿瘤更为多样。在起源于脑实质或扎根于脑实质的肿瘤中，全身性癌症和胶质瘤的转移占主导地位。此外，在中枢神经系统肿瘤中，通常会遇到由毗邻大脑的非神经组织引起的多种肿瘤，包括脑膜瘤、垂体瘤、神经鞘瘤和颅骨病变。这种五花八门的诊断立体图对临床医生提出了对成像准确评估的独特要求。
     目前在评价中枢神经系统肿瘤的放射学研究过程中存在三个主要挑战：
     1）准确诊断疾病的类型和程度以进行临床决策；
     2）随着时间的推移，肿瘤疾病的可靠随访，尤其是在治疗后，其对周围神经组织的相关影响，可能获得难以与肿瘤区分的信号特征；
     3）从影像学上的肿瘤表型表现中提取基因型特征的能力，因为分子分类学在影响肿瘤行为和临床结果方面的影响越来越受到重视。
      肿瘤患者的传统模式需要对肿块病变进行初步放射学诊断，根据临床因素和外科医生或患者偏好决定治疗或观察，只有在获得组织、分子基因分型后，才能进行明确的组织病理学诊断，只有在经过一段时间后才能确定临床结果（图2）。仅从影像数据准确推断病理和基因组数据，类似于影像基因组学领域正在开发的数据，将破坏这一传统方式，从而改进对患者的指导，提前使用更有意义的数据。影像基因组学还可以揭示患者群体治疗成功与失败的原因，以及异质群体的多机构临床试验。此外，在全球缺乏神经放射专家、罕见中枢神经系统肿瘤接触有限或缺乏分子图谱的地区，通过共享网络算法对图像进行计算分析，为改善对所有脑肿瘤患者的护理提供了潜在的宝贵资源。
中枢神经系统的诊断困境
      成像在脑肿瘤的初始诊断中起着重要作用，是初始和后续评估的常规部分。脑肿瘤复杂的影像学特征，以及肿瘤类型中的遗传异质性和获得组织诊断所需的程序的复杂性，导致了该领域的诊断难题。
      脑胶质瘤是成年人最常见的原发性恶性脑肿瘤，CT和MRI等横断面成像技术可提供高分辨率的空间信息和组织对比度，使放射科医生能够描述不同的脑胶质瘤亚型和级别。人工智能可以通过将胶质瘤的术前分类细化到人类专家无法提供的范围之外，从而提高当前标准诊断成像技术的实用性。例如，人工智能已被应用于术前MRI的研究环境中，通过使用从空间配准的多模态MRI获得的图像纹理特征来训练机器学习分类器，以区分低级别和高级别肿瘤以及世界卫生组织级别（表2）。此外，神经胶质瘤的临床相关分子亚型，如异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的存在，可以使用机器学习方法进行识别，包括在常规MR图像上训练的深层CNN。

     然而，亚型分类问题并非成人胶质瘤独有。在其他脑肿瘤上也进行了概念上类似的工作，其中已经证明，根据从常规MRI提取的影像组学特征训练的分类算法可以生成垂体腺瘤亚型和儿童脑肿瘤的预测模型（表2）。
     当区分不同的肿瘤类型时，诊断也可能出现歧义。一个关键的临床难题是如何区分原发性中枢神经系统淋巴瘤和胶质母细胞瘤，后者可能具有相似的影像学表型。使用基于图像的纹理特征的影像组学模型已被证明可以鉴别胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤之间的差异。有趣的是，在评估这两个相似疾病过程的组织病理切片时，往往会出现类似的诊断难题；随着CNN在全球研究中越来越多地应用于组织病理学图像分类，我们期望出现能够解决此问题的稳健预测模型。迄今为止，人工智能在脑肿瘤中的大多数研究应用都集中在解决脑肿瘤的组织病理学和分子亚型之间的鉴别。为了实现这一点，人工智能算法是使用预选的具有特定肿瘤亚型的患者群体进行训练的。这种方法使得将诊断模型集成到临床工作流程中具有挑战性，因为只有当测试人群与训练数据相似时，模型的诊断准确性才能保持一致。有了基于更一般患者群体的足够训练数据，AI的诊断能力可能会扩展到包括多种肿瘤类型以及非肿瘤模拟物之间的准确区分。
肿瘤检测
     计算算法能够自动检测肿瘤本身的存在和程度，这与肿瘤亚型之间的准确诊断鉴别具有协同作用。MRI是描述中枢神经系统肿瘤最常见的方式，在MRI上，肿瘤可能表现为不同程度的对比增强，或者根本没有对比增强；可能与瘤周水肿或出血有关；相邻的骨骼、血管、脂肪或手术填充材料的边缘可能导致模糊。此外，神经对治疗的反应，也称为假进展，在区分肿瘤和非肿瘤方面增加了一层复杂性。尽管这些特征对CNS肿瘤的自动检测提出了挑战，但开发用于分析肿瘤及其周围微环境的鲁棒性算法的需求仍然至关重要。
     近年来，针对CNS肿瘤的半自动和自动检测的研究和方法层出不穷，主要应用于常规MR成像，也应用于PET和超声图像。尽管在探索和研究环境中使用最频繁，但半自动算法已应用于立体定向放射外科的治疗规划，量化术后残余肿瘤的体积，并跟踪肿瘤随时间的生长。人们可以想象，在评估具有许多颅内病变的患者（例如在CNS转移的情况下）及其随时间变化的不同生长率或治疗反应时，需要稳健的自动肿瘤检测算法。同样，在颅底病变中，通常形状不规则，并跨越颅内和颅外隔室，自动容积重建可能检测到偶然观察者遗漏的敏感生长变化。
      用于图像分析的计算工具的近乎普遍的可访问性，以及一些研究人员共享开源代码，有望加快这一领域的发展步伐。此外，公开可用的图像数据库为假设检验和验证提供了强大的资源，包括来自医学图像计算和计算机辅助干预（MICCAI）组的多模态脑肿瘤图像分割挑战（BRaTS）数据库、癌症图像档案和常春藤胶质母细胞瘤图谱项目。最终，这些努力的成果有望开发出应用工具，最大限度地减少观察者之间在跟踪不同时间和治疗的肿瘤方面的可变性，并从常规CNS肿瘤成像中提取超出放射学表型的更深层次的数据。
监测治疗反应
      在20%-30%的胶质母细胞瘤患者中，接受标准的、预先放疗并辅以替莫唑胺的患者，观察到造影剂增强病变的扩大，其稳定或消失而不改变治疗，称为假进展。类似地，约25%的CNS转移瘤在照射野内发生坏死，表现为增强，类似于脑转移立体定向放疗术后复发的肿瘤。尽管已经研究了许多传统或先进的成像技术来区分真正的肿瘤和治疗相关的变化，但在空间上描述通常包含存活肿瘤和治疗相关变化的异质组织仍然具有挑战性。使用机器学习方法结合多个成像特征可以提高构建精确组织分类器的能力，该分类器可以解释治疗肿瘤的异质性。从常规MRI中提取的纹理特征已被确定用于区分放射性坏死和复发性脑肿瘤。灌注加权和敏感性加权MRI序列也可用于鉴别高级别胶质瘤患者的复发和放射性坏死。纹理分析也已应用于氨基酸PET成像诊断假进展。为了提供更直接的肿瘤和坏死组织的相关性，基于体素的MRI评估与立体定向活检部位的联合配准产生了一个与活检标本的细胞计数相关的参数模型。总的来说，这项研究的大部分都处于从试点数据到临床试验验证的阶段。只有对此类技术的临床实用性进行更严格的证明，才能实现监管批准和商业化，然后推广到广泛的临床应用中。
中枢神经系统肿瘤的生物学特性：前景与展望
      目前正在为最常见的中枢神经系统肿瘤定义一种分子分类学，这种方法具有广泛的可用性，并且减少下一代测序的成本。此外，已经观察到，分子标记对预后的影响超出了标准的组织病理学分类，包括成人和儿童胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤。这些分子印记越来越多地指导肿瘤的监测成像频率、临床结果和复发风险的患者以及治疗类型的决定（如放疗或观察）。然而，这些信息在很大程度上只能通过干预后的肿瘤组织取样来确定。此外，与系统性肿瘤一样，脑肿瘤在单个肿瘤内具有分子异质性，并且通过多灶取样和单细胞测序方法预测复发。这种异质性可能导致当前药物疗法对脑肿瘤的有效性有限，以及在一段明显的疾病控制期后出现的获得性耐药性。因此，一种非侵入性跟踪肿瘤基因型随时间变化的方法，可以捕获肿瘤异质性的整个过程，具有吸引力。
      中枢神经系统肿瘤成像的影像组学分析有可能表征整个肿瘤的表型，而不是肿瘤的核心，这是经常用于分子分析的样本，并提供了一个了解肿瘤内部生长模式的无创窗口。先前的研究报告了脑肿瘤的影像学特征、分子通路和临床结果之间的重要联系。胶质瘤的行为与其分子改变显著相关，尤其是IDH1 、IDH2、EGFR、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）以及染色体1p和19q的改变。世界卫生组织在2016年更新的胶质瘤分类中认识到了胶质瘤分子分层的重要性。在术前MR图像上训练的机器学习算法能够以80%-95%的敏感性和特异性区分这些特征，包括：预测胶质母细胞瘤亚型和生存率，高级别和低级别胶质瘤的IDH突变状态，低级别胶质瘤中存在染色体1p和19q缺失， MGMT甲基化状态， EGFR扩增状态，和EGFR受体变体III126的存在以及EGFR胞外域突变（图5）。此外，无监督的深度学习方法在识别具有不同预后的胶质母细胞瘤分子亚群方面显示出良好的前景。

图5， Grad-CAM可视化（Selvaraju et al 2017）用于卷积神经网络（Chang et al 201896），应用于2例异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）/IDH2野生型胶质母细胞瘤和2例IDH1突变型胶质母细胞瘤。彩色图覆盖在原始钆增强T1加权磁共振图像上，红色加权到IDH状态分类的鉴别区域。
     在脑膜瘤中，良性变体（I级）最常见的是在几个假定的致癌驱动因素中的一个发生突变，而高级别变体（II-III级肿瘤）存在数量不等的染色体改变。对脑膜瘤患者术前磁共振成像的影像组学分析显示，计算机提取的影像特征与脑膜瘤分级以及某些基因组特征密切相关（W.L.B.和H.J.W.L.A.等人，未发表的数据）。此外，定量影像组学特征可以识别细微之处，例如与I级脑膜瘤相关的非典型特征的数量，超出了定性放射科医生评定的成像特征的能力。
     垂体瘤、颅咽管瘤、脊索瘤和其他中枢神经系统肿瘤也在进行类似的影像组学分析。除了单一肿瘤亚型分析外，未来的工作还需要提高准确性和敏感性，以便此类方法能够可靠地应用于临床环境，获得比单一或双重标记更细微的分子特征，并适应与复发和治疗后疾病状态相关的伪影，以允许在CNS肿瘤患者的整个过程中真正纵向应用影像组学。
临床试验应用
      预测性生物标志物可以在临床试验中发挥重要作用，因为它们能够选择对治疗更有反应的患者，从而提高检测临床效果的机会，降低无效治疗的药物毒性风险。治疗胶质母细胞瘤最显著的预测性生物标志物是MGMT启动子状态，其中甲基化的肿瘤亚型对烷化剂表现出更大的反应。最近，在2期3临床试验中评估了新诊断的胶质母细胞瘤的抗血管生成治疗，其中贝伐单抗（一种针对VEGF的抗体）加入标准治疗后，并没有改善OS。目前，还没有临床上有用的分子标记物预测抗血管生成治疗的疗效。以影像学为基础的生物标志物预测新诊断的复发性胶质母细胞瘤的治疗反应，已经使用常规和先进方法进行了研究。通过对接受贝伐单抗治疗的复发性胶质母细胞瘤患者的回顾性单中心数据集，确定了基于常规影像学特征的影像组学反应预测因子。在对单中心和多中心数据集的回顾性评估中，利用常规和扩散MRI特征构建影像组学模型，以区分长期和短期生存率。首先从2组胶质母细胞瘤患者的数据集中独立提取基于术前灌注MRI非参数和参数影像组学特征的无监督聚类，然后将这些特征聚类进行组合并评估其与患者生存结果的相关性。与低生存率（HR>3.0）相关的放射簇与血管生成和缺氧途径的突变相关。这些初步研究基于接受治疗但没有对照治疗组的患者，因此只能确定这些影像学标记物的预后价值。
       回顾性和前瞻性地使用临床试验数据来筛选和验证影像组学生物标记物有几个优点。由于这些患者群体相对统一（包括治疗方案类型、剂量和持续时间以及预处理和治疗期间的成像评估时间和频率），因此患者预后的预测准确性可能会提高。在这种情况下构建的预测模型可以更容易地应用于使用类似方案的未来前瞻性试验。最近为脑肿瘤试验标准化成像采集协议所做的努力也应提高影像组学模型在不同临床试验和实际临床实施中的通用性。
乳腺癌影像学
     乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是第二常见的癌症死亡原因。自20世纪80年代以来，乳腺癌的5年生存率有了巨大的提高，这可能是因为乳腺X线检查的显著普及以及乳腺癌治疗的改善。乳腺癌是一种异质性疾病，肿瘤的病因、预后和治疗反应各不相同。雌激素受体（ER）的存在对特定治疗的反应（例如，ER阳性疾病患者的他莫昔芬）和预后（ER阴性疾病患者的预后较差）很重要，并可能定义病因亚型。三阴性乳腺癌为ER阴性、孕酮受体（PR）阴性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。在标准乳腺X光检查中，他们没有典型的恶性肿瘤征象，更可能被检测为间期和高级别肿瘤，并且5年生存率很低。
      成像和计算机的进步协同作用，使得人工智能在乳腺成像的各种任务中的潜在应用迅速增加，如风险评估、检测、诊断、预后和治疗反应（表3）。

乳腺癌筛查：乳腺成像报告和数据系统模拟到数字
      乳腺癌影像学中的CADe和CADx已经发展了几十年。自20世纪90年代末以来，专门用于筛查乳腺的CADe系统已在常规临床使用。放射科医生对癌症的检测受到结构噪音（伪装正常解剖背景）、不完整的视觉诊断模式、疲劳、分心、细微或复杂疾病状态的评估、大量图像数据以及乳腺图像本身的物理质量的限制。在计算机辅助检测中，计算机旨在定位可疑病变，将分类交给放射科医生。
      虽然CADe继续被开发用于筛查乳腺X光检查，但研究人员也试图通过结合预定义的算法和新的深度学习方法，在3D超声、乳腺MRI和乳腺断层合成图像上自动检测乳腺病变。随着3D超声和MRI作为筛查乳腺组织致密辅助成像技术的出现，对3D乳腺图像进行计算机检测的动机也随之产生。
      自20世纪90年代初以来，CNN已用于医学图像分析，用于检测数字化乳房X光片中的微钙化，以及区分活检证实的肿块和乳房X光片上的正常组织。最近，深度学习方法允许在乳腺MRI、超声波和乳腺X射线中使用计算机辅助检测乳腺病变。
乳腺癌风险评估：密度和实质
     计算机视觉技术已经发展起来，可以提取乳腺图像上实质模式的密度和特征，从而产生定量生物标记，用于乳腺癌风险预测，最终用于个性化筛查。
      基于面积和基于体积的密度均用于评估乳腺X成像，因为密度增加既是乳腺癌的风险因素，也是掩盖病变的掩蔽效应。乳腺密度是指乳腺中纤维腺组织的数量相对于脂肪组织的数量。在全视野数字乳腺摄影（FFDM）中，这些组织类型是可以区分的，因为纤维腺组织比脂肪组织对x射线的衰减更大。因为FFDM是乳房的2D投影，所以能够估计3D百分比密度值。
      除了乳腺密度外，还有证据表明，实质的变异性（例如，描述致密组织的空间分布）也与乳腺癌风险有关。通过影像组学纹理分析，研究人员描述了FFDM区域内灰阶水平的空间分布特征，偏度测量被纳入乳腺X光片分析以描述密度变化。其他人基于纹理分析和深度学习来区分BRCA1/BRCA2基因突变携带者（或对侧乳腺癌患者）和乳腺癌低风险女性，并使用近500个案例发现，乳腺癌高风险女性有致密的乳房，其纹理粗糙且对比度低（AUC，约0.82），进一步的研究将纹理分析应用于乳腺断层合成图像，以描述最终用于乳腺癌风险评估的实质模式，初步结果表明，纹理特征与乳腺断层合成（回归分析中P=0.003）上的乳腺密度的相关性高于数字乳房X线常规特征。
      此外，在动态对比增强（DCE）-MRI上，乳腺实质模式的表征也扩展到了乳腺实质增强（BPE）。在50名BRCA1/BRCA2携带者的有限数据集中，BPE的定量测量与乳腺癌的存在相关，BPE百分比的相对变化可预测输卵管卵巢切除术后乳腺癌的发展（P<0.05）。越来越多的深度学习方法评估乳腺密度和实质特征，包括转移学习的评估，根据BRCA1/BRCA2状态区分乳腺癌正常风险女性和高危女性。
AI改善乳腺癌诊断
      自20世纪80年代以来，各种研究人员一直在开发CADx的机器学习技术，以区分乳腺良恶性病变。这些CADx人工智能方法涉及肿瘤的自动表征，最初由放射科医生或计算机指示。计算机描述可疑区域或病变，并估计其发病概率，将患者管理交给医生。
      将人工智能方法应用于乳腺图像数据，可以定量地获得肿瘤的大小、形状、形态、纹理和动力学特征。例如，利用乳腺MRI对比剂摄取的动态评估，研究人员可以根据异质性对癌症进行量化，产生空间特征和动态特征的表型。例如，熵是随机性的数学描述符，并提供关于肿瘤内模式的异质性的信息，从而描述对比增强乳腺MRI成像的肿瘤内血管系统摄取（即对比度摄取）的异质性模式。如NCI癌症基因组图谱（TCGA）乳腺癌表型组所示，此类分析可能反映血管生成和治疗敏感性的异质性。
      使用CADx，对预定义算法和深度学习算法都进行了评估。值得注意的是，研究人员已经表明，在区分良恶性病变的任务中，使用人类工程或深度学习特征在乳腺病变分类中表现良好，并且这两种方法的“融合”可以在统计学上显著提高性能。在所有3种乳腺成像模态中（690例DCE-MRI病例、245例FFDM病例和1125例超声病例），“融合”分类器表现最好，表明在乳腺癌诊断检查中可以同时使用工程和深度学习肿瘤特征（DCE-MRI：AUC=0.89[标准误差=0.01]；FFDM：AUC=0.86[标准误差=0.01]；超声：AUC=0.90[标准误差=0.01]）。其他研究人员使用转移学习CNN，对2282张数字化图像和FFDM图像进行预训练，用于描述324个乳腺断层合成体积上的肿瘤，这证明了在成像模态之间迁移学习知识的能力。
基于预测图像的生物标志物
     除了CADe和CADx之外，还有2种AI在乳腺成像中的应用，包括通过基于乳腺癌图像来预测表型、评估分子亚型、预后和治疗反应。乳腺癌研究的一个主要兴趣领域是试图了解肿瘤宏观外观与其环境之间的关系。这些关系可以从临床乳腺图像和风险、预后或治疗反应的生物学指标中提取出来。生物标记物的有效开发得益于来自多个患者检查（即临床、分子、成像和基因组数据；即通常在诊断检查和后续活检期间获得的其他“组学”）的信息的整合。
      在NCI的TCGA乳腺表型小组的一项合作努力中，多学科研究人员对84例实体乳腺肿瘤进行了表型特征分析，以获得有关潜在分子特征和基因表达谱的图像信息（图6）。

图6，磁共振成像显示乳腺癌基因组特征与放射表型之间的显著相关性。将基因集富集分析（GSEA）和线性回归分析相结合，将基因组特征（包括microRNA（miRNA）表达、蛋白质表达和基因体细胞突变等）与6类放射表型相关联。在这幅图中，每个节点代表一个基因组特征或一个放射表型。每条线都是一个确定的具有统计意义的关联，而没有描述非显著关联。节点大小与其相对于类别中其他节点的连接性成比例。
      即使在控制肿瘤大小后，增强纹理（熵）与分子亚型（正常样、管腔A、管腔B、HER2富集型、基底样）之间也存在显著的统计学相关性（病变P=0.04，病变≤2厘米；P=0.02，病变≤5厘米）。MRI基因组关联也被揭示出来，进一步了解调节肿瘤表型发展的遗传机制。
     例如，关于预测患者对特定治疗的反应，在美国放射学会影像网络（ACRIN）研究中，通过乳腺MRI半手动描绘功能性肿瘤体积（141名女性：40名有复发，101名无复发）被确定为接受新辅助治疗患者无复发生存率的预测指标，并证明其具有自动化潜力。
前列腺癌影像学
      前列腺癌是美国男性中最常见的非皮肤恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡率的第二大原因。前列腺癌的发病率、发病率和死亡率的统计数据可以通过许多不同的方式进行查阅。这是一种非常常见的癌症，因为它是一种“老龄化肿瘤”，但其疾病特异性死亡率非常低，所有这些都强化了其作为影响大量人口的复杂公共卫生问题的特征。虽然前列腺癌是一种严重的疾病，但大多数被诊断为前列腺癌的男性不会因此而死亡。前列腺癌患者的5年生存率从转移性疾病患者的约30%到局限性疾病患者的100%不等。当今前列腺癌诊断中的关键临床问题包括：1）由于无法预测特定癌症的侵袭性和风险而导致的过度诊断和过度治疗；2）靶向活检取样不足，导致低风险前列腺癌患者的误诊和疾病进展。在一项meta分析中，报告的非临床意义的前列腺癌的过度诊断率高达67%，导致不必要的治疗和相关的发病率。由于这一临床行为范围，有必要将具有临床意义的肿瘤（活检Gleason评分为7或病理体积为0.5 mL）。人们已经注意到，积极治疗早期前列腺癌的潜在生存益处被无痛性疾病的不必要治疗所带来的危害所破坏。
      前列腺癌的生物学异质性导致不同的临床结果，从惰性肿瘤到高侵袭性肿瘤，发病率和死亡率都很高，并且在治疗计划、治疗反应和患者预后方面存在差异。这体现在将基因组分析纳入国家综合癌症网络指南中的必要性，包括Decipher（加利福尼亚州圣地亚哥GenomeDx Biosciences）、Oncotype DX Prostation（加利福尼亚州红木市基因组健康公司）、Prolaris（犹他州盐湖城Myriad Genetics公司）等。在进行分子表征的同时，AI也有可能使临床医生能够检测、定位、表征、分期和监测前列腺癌。目前还没有广泛的多中心试验，因此大部分初始工作仅限于单中心、单算法分析和小数据集。然而，一些组织，如美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和MICCAI，正在开发基础设施，以允许更大、注释良好的数据集可用于AI开发。
     主要基于有监督机器学习的计算方法已成功应用于MRI和超声波等成像模式，以检测可疑病变并区分临床上重要的癌症。最近，深度学习在前列腺癌筛查和侵袭性癌症诊断中的应用产生了令人鼓舞的结果。
     多参数磁共振成像（mpMRI）为检测和定位可疑的临床重要前列腺病变提供所需的软组织对比度，并提供有关组织解剖、功能和特征的信息。重要的是，它具有检测所谓的“临床显著”疾病的优越能力，即Gleason模式为4或更高（Gleason评分≥7）或肿瘤体积>0.5 cm3。近年来，前列腺癌的mpMRI检查量不断增加，因为它能够检测这些病变并允许有针对性的活检取样。英国的一项大规模人群研究表明，在初次活检前使用mpMRI作为分类可以将不必要的活检数量减少四分之一，并可以减少临床上无意义疾病的过度诊断。这在小于最佳值的数据集中得到了进一步验证。在对500名患者进行的多国精确性研究中，男性在活检前随机接受mpMRI检查，与当前的护理标准相比，发现具有临床意义的疾病的检出率显著增加，目前的护理标准使用10芯到12芯经直肠超声引导活检（38%对26%）。
      mpMRI的发展趋势要求有经验的放射科医生来解释前列腺肿瘤磁共振成像。此外，阅读有挑战性的病例，减少观察者之间对结果的高分歧率，是前列腺MRI的一个挑战。2015年，欧洲泌尿生殖放射学会、美国放射学会和AdmeTech基金会发布了第二版前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS）。这为放射科医生阅读和解释前列腺mpMRI提供了指导，旨在提高mpMRI结果解释和交流的一致性。在过去的10年中，AI模型被开发为CADe和CADx系统，用于检测、定位和描述前列腺肿瘤。结合PI-RADS，精确的CAD系统可以提高实验室间的可靠性，并提高mpMRI读取和解释的诊断准确性。分析表明，结合CADx系统可以提高放射科医生对前列腺癌的解释能力。
      mpMRI CADx系统的初步工作主要集中于经典的有监督机器学习方法，包括特征提取器和浅层分类器的组合。在这类人工智能系统中，特征工程在CAD系统的整体性能中起着核心作用。据报道，CADe和CADx系统的组合使用了强度、解剖学、药代动力学（药代动力学建模）、纹理和斑点特征。药代动力学是可以从通过给定体积组织的静脉造影剂的时间信号分析中提取的详细指标，它们包括充盈和消除等参数。纹理特征也是基于信号的，在很大程度上取决于成像技术。其他人使用从mpMRI序列计算的强度特征，包括T2加权MRI、表观扩散系数、高b值、扩散加权MRI和通过质子密度图进行估计，或者只使用从药代动力学分析和扩散张量成像参数图中提取的特征。CAD系统中包含类似的基于图像的特征，其中许多系统使用支持向量机进行分类。
      在过去几年中，深度学习网络，尤其是CNN，已经彻底改变了前列腺癌检测和诊断的调查研究。这些方法使用不同的模态类型、CNN架构和学习算法来训练前列腺癌分类的深层网络，并取得了最先进的性能。一些研究人员使用CNN通过自动窗口机制对MRI结果进行分类，以克服MR图像的高动态范围和标准化，而其他研究人员则使用mpMRI图像的不同组合，将每个模态叠加为RGB图像的2D通道，并将其用作训练示例。此外，可以设计3D CNN，使用基于MRI的特定参数，如表观扩散系数、高b值和体积转移常数（Ktrans）模态。
     深度学习系统已被应用于前列腺病变的定位和分类。从头训练和预训练模型的转移学习都成功地训练了CNN用于MRI前列腺癌诊断。在CNN的最后一层中明确添加解剖感知特征已成功用于提高其性能。除了MRI之外，AI技术还通过结合超声数据，特别是射频，对前列腺癌进行分类，取得了有希望的结果。在这里，经典的机器学习方法和深度学习都被用来训练分类器，以便在时域超声数据中对前列腺癌进行分级。
      正在进行的AI用于前列腺癌检测和定性的研究结果很有希望，并显示出持续的改进。最近对前列腺癌图像分析的研究揭示了从特征工程和经典机器学习方法向深度学习的过渡。与肺癌和乳腺癌不同，前列腺癌的临床常规尚未采用规范的CAD系统。然而，最近在中型数据集上取得的深度学习技术成果。现在很明显，全世界前列腺MR检查量快速增长，对准确解释的需求不断增加。准确的CAD系统将提高前列腺MRI读数的诊断准确性，从而更好地照顾个别患者，因为良性和惰性肿瘤（假阳性）患者需要接受侵入性活组织检查和/或根治性前列腺切除术，这会降低他们的生活质量。相反，早期发现前列腺癌可改善具有临床意义的前列腺癌患者的预后（Gleason模式4）。前列腺癌的计算机辅助检测和诊断系统有助于临床医生减少MRI诊断中可疑靶点缺失或过度诊断的可能性，尽管这值得在常规临床纳入前的试验中进一步验证。
挑战和未来方向
      尽管有报道称AI在癌症成像中取得了成功，但在临床广泛采用之前，必须克服一些限制和障碍。随着对CT和MR成像的需求不断增加，医疗服务提供商不断生成大量数据。包括图像存档和通信系统（PACS）和医学数字成像和通信（DICOM）在内的标准确保了这些数据的组织便于访问和检索。然而，这些数据很少在标签、注释、分割、质量保证或对问题的适用性方面进行管理。医疗数据的整理是开发自动化临床解决方案的一个主要障碍，因为它需要经过培训的专业人员，这使得该过程在时间和成本上都很昂贵。包括深度神经网络在内的数据大量需求加剧了这些问题。无监督的和自我监督的方法不需要明确的标签，因此有望缓解其中一些问题，而合成数据有可能实现更快的治疗途径，解决不可避免的类别失衡，并缓解患者隐私问题。标准化基准在医学领域尤其重要，尤其是考虑到成像方式和解剖部位的多样性，以及采集标准和硬件。研究界尚未就具体数据集达成共识，这些数据集可用于在性能、可推广性和再现性方面进行比较和对比，尽管公开的医疗数据量是一个令人鼓舞的进步。此外，应改进对可用数据集的访问，以促进知识协作。应鼓励机构、专业和政府团体共享经验证的数据，以支持人工智能算法的开发，这需要克服某些基本的技术、法律和道德问题。例如，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）最近共享了胸部x光片和CT存储库，以帮助人工智能科学家。这些努力将扩大到疾病国家更广泛的受众。
      另一个限制包括AI的可解释性，以及根据特定结果背后的机制，以及对失败的预期。尽管目前的研究状态将性能优先于可解释性和透明度，但人工智能的可解释性是一个活跃的研究领域。人工智能系统中信任和透明的好处将根据其性能而有所不同，允许在人工智能是非人的情况下识别故障，从而将人工智能转化为学习资源。从法律角度来看，政策制定者已经注意到：关于通过解释来改进人工智能问责制的讨论最近在《欧盟通用数据保护条例》中进行了辩论，并继续出现在法律目前要求解释的敏感应用中，或预计在不久的将来需要解释的敏感应用中。
     从伦理的角度来看，有一个问题摆在面前：临床部署的人工智能系统的希波克拉底誓言是什么，如何执行？尽管数据整理和建模实践在本质上是有偏见的，因为它们考虑了特定的患者队列，但必须有意识地努力确切了解谁将是此类技术的最终受益者和利益相关者。算法在设计中可能是不道德的，可能会加剧提供护理和盈利之间已经存在的紧张关系。此外，必须使用防止“习得无助感”的保护措施，作为遏制高度依赖自动化和最终放弃常识的手段。最后，自动化系统还可能挑战医患关系中的责任动态，以及对一致性的期望。
      在监管方面，美国食品和药物管理局自20世纪90年代以来一直在监管自动化临床决策系统。随着包括深度学习在内的新预测技术的出现，寻求批准的预测模型必须在训练中使用的真实数据、其预期使用案例、随着学习和数据的不断更新，其对边缘案例的普遍性和鲁棒性以及其终身学习方面进行进一步审查。人工智能应用软件很可能需要满足严格的测试要求，这些测试要求提交新的文件以供监管部门批准，包括质量控制和风险评估。由于云计算和虚拟化越来越多地被用于处理医疗数据，医疗信息技术正逐渐成为“大数据”革命的一部分。这为整合通常分布的最先进AI系统提供了一个有利的环境。尽管如此，它还是引发了数据安全和隐私问题，因为维护医疗保险的可移植性和责任法案的合规性至关重要。当前的网络安全研究开始提供解决方案，包括加密网，其中同态加密允许神经网络对加密数据进行训练和推理。
      今天的医学诊断模式侧重于检测视觉上可识别的发现，这些发现表明图像中存在离散的病理学。然而，这种单一疾病过程检测的重点可能会忽略个体作为一个整体的并发条件。成像方法，从简单的x射线到先进的横断面成像方法，如MRI或CT，为评估癌症周围器官系统提供了机会。
      随着人工智能的集成，生物网络的复杂评估可能会对反应和预后的评估以及治疗计划产生深远的影响。除了发现肿瘤外，成像还可以检测肿瘤以外邻近或远处器官的变化，从而改变患者对系统性疾病的易感性。这可能是疾病进展本身的衍生物，也可能是放射或化疗等治疗的残留。例如，在接受胸癌或乳腺癌治疗的患者中，化疗可能会导致心肌损伤，而放疗会促进晚期冠状动脉粥样硬化；癌症患者的心血管事件发生率也很高。总的来说，这些心脏毒性可能会在癌症监测期间的常规成像上发出信号，并在疾病发展的早期阶段通过捕获疾病过程的综合分析系统进行检测。将AI应用于该临床场景的最初概念源于发现胸癌和心血管病理学彼此相邻，并且可以同时检测到（即胸部CT上的冠状动脉钙化或心包脂肪）。因此，开发基于人工智能的自动化检测和量化算法将能够进行评估无需额外成像的心脏代谢标志物。通过这种方式，通过同时评估来自同一数据源的额外风险，AI的作用可以扩展到筛查。由于医疗保健的最终目的是预防疾病，因此生成准确的风险模型对于指导可行的风险调整策略至关重要。
     虽然人工智能可以检测出可能对临床有益的偶然发现，但这些发现也可能与临床无关，如果不在正确的临床背景下仔细分析，可能会增加患者压力、医疗费用和治疗的不良副作用。很可能，在人工智能的早期阶段，当人类专家将继续在把关人工智能的输出中发挥关键作用时，人工智能检测到的大多数偶然发现仍将由人类进行评估，以识别它们是否具有与人类检测到偶然发现时相同的临床意义。随着时间的推移，随着人工智能系统的成熟，这些偶然发现可能会成为标准数据评估和报告的一部分，就像在患者的临床环境中评估和报告原发性病变一样。
     此外，成像并不是一种单独的疾病测量方法。人们越来越认识到，癌症的分子特征，包括肿瘤的非侵入性血液生物标记物、社会经济地位，甚至社会网络，都会对癌症患者的预后产生影响。数据源也在迅速扩展，不仅限于直接的医疗检测，还包括来自可穿戴设备、手机、社交媒体、非结构化电子健康记录和数字时代其他组件的输入。人工智能非常适合随着时间的推移整合平行的信息流——生物学、人口统计学和社会学，以改进患者预后的预测模型。
      随着人工智能的力量和潜力越来越被证明，人工智能向常规临床实践过渡的方向仍有很多。对于图像分析，人工智能方法的准确性和预测能力需要显著提高，并证明其具有可比的功效，或者说，如果人工智能专家要准备好取代临床医生的工作流程，就需要比对照研究中的人类专家更好的功效。这显示了在几种疾病条件下的初步前景，但需要在前瞻性试验和医生、技术专家和物理学家的教育中提供更多的临床实用性证据，以纳入广泛使用。尽管人类专家在查看人工智能生成的结果时可能总是有一个“黑盒子”，但越来越多的数据可视化工具可用于在一定程度上直观了解算法如何做出决策。
       整合与疾病相关和不相关因素的综合数据集和结果的整理也将有助于训练和扩展AI系统，以考虑癌症本身以外的风险。在全球范围内，与临床医生专家接触的机会有限，或接触不常见的病理学，人工智能可能会提供一系列疾病解释方面的“专家”经验。相反，在没有人类专家提供的基本事实的情况下预测结果的方法可能会破坏当今临床医生和患者熟悉的传统工作流程。此外，将人工智能更多地纳入卫生资源和结果的监测可能会提高效率并降低成本。与任何新的创新技术一样，发展的可能性超出了当前的想象。

来源：https://blog.csdn.net/cc1609130201/article/details/126033311
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