自然子刊丨放疗联合CD47阻断引发巨噬细胞介导的免疫反应

孟想成真

大道汤汤，人生海海。成年人的世界只筛选不教育，只选择不改变，每个人的一生都在为自己的认知买单。期望岁月打磨下，能自我酿造成一坛闻之芬芳，品之绵柔的老酒。无人细嗅，也可自酌悦己。


——楔 子——
知识体系的构建，从0到1是难的，即从无到有是难的。从1到2是容易的，即从基础到细分领域是容易的。正如最近的几篇文章的主线思路很明确，鉴于当下免疫治疗理性回归的时代背景，探寻联合治疗手段，实现协同增效，是临床研发的主流思路，可行的联合方案包括手术、放疗、化疗、靶向、免疫，已经得到效果验证的主流肯定是免疫联合化疗，但联合靶向药物，需要从机制上深挖，是否存在互补或协同性，于是有了肿瘤免疫治疗中越来越重要的小分子一文，对小分子化合物进行整理。而对于免疫领域潜在的明星靶点抗体的研发思路探索，自然更加聚焦于扎实的基础研究，对于CD47靶点，这个固有免疫领域的潜在成药靶点，也是一直关注的领域。于是有了KRAS突变激活CD47实现肿瘤免疫逃逸，CD47抗体能否逆袭一文，但鉴于KRAS抑制剂存在的成药难弊端和CD47抗体本身的毒副反应和疗效的平衡难度，依然存在很长一段路要走。今天正好看到CD47阻断联合放疗的协同增效的机制研究，目前，免疫联合放疗也存在诸多研究探索，但适应症的批准还是较少，正好借此机会，梳理下潜在的联合方案选择考量。


——摘 要——
本文选自Nature Cancer期刊上的一篇综述，标题为《Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect》，鉴于放疗也是肿瘤治疗的主要手段，但往往不能导致肿瘤细胞的完全清除。研究团队将放疗与CD47的“别吃我”信号阻断相联合，在高度转移性的小细胞肺癌临床前模型上进行机制探索。
之所以选择小细胞肺癌，是因为小细胞肺癌占所有肺癌的15%，每年导致全球超过200,000人死亡。既往，局晚期小细胞肺癌患者一直接受一线放疗联合化疗的治疗策略。初始治疗效果良好，但大多数患者复发率较高。近年来的研究方向之一是免疫检查点抑制剂与标准治疗相结合，有效提高了SCLC患者的总生存率。然而，总体治疗效果仍然有限，并且仍然需要开发更有效的治疗方法来增强T细胞或其他免疫细胞的活性。
CD47可与巨噬细胞上的SIRPα分子结合，给巨噬细胞传递“别吃我”信号，从而削弱巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并进一步影响抗原呈递和后续的抗肿瘤免疫反应。
CD47阻断可有效增强SCLC临床前模型放疗的局部抗肿瘤作用。值得注意的是，CD47阻断还刺激非靶向“远隔”效应，抑制接受辐射的小鼠中未经照射的SCLC肿瘤。这些远隔效应独立于T细胞，但需要巨噬细胞响应辐射产生的炎性信号迁移到未经辐射的肿瘤部位，并通过CD47阻断局部激活巨噬细胞以吞噬癌细胞。
在用放射和CD47阻断治疗的其他癌症模型中观察到类似的远隔抗肿瘤作用。放疗和CD47阻断后抗肿瘤巨噬细胞的全身活化可能对患有转移性疾病的癌症患者特别重要。
具体的研究图例如下：

CD47阻断增强SCLC肿瘤放疗后局部肿瘤抑制

放疗和CD47阻断的组合导致SCLC临床前小鼠模型的远隔效应

放疗和CD47阻断联合诱导的远隔效应与T细胞无关

放疗联合抗CD47抗体诱导的远隔效应依赖于炎性巨噬细胞

炎症巨噬细胞放疗后SCLC细胞产生的CSF1作出反应，以介导远隔反应

放疗联合抗CD47抗体可抑制结肠癌肿瘤生长并诱发远隔效应

放疗联合抗CD47抗体及抗PD-1抗体，带来更强的肿瘤抑制效果
虽然放疗与抗CD47抗体的联合疗法诱导远隔效应不依赖T淋巴细胞，但是加入抗PD-1抗体后，激活的T淋巴细胞可能具有额外的抗肿瘤作用。
对SCLC肿瘤而言，将放疗与抗CD47抗体联合使用，可激活体内的巨噬细胞，在控制放疗侧肿瘤同时，还能引起系统性的免疫反应，诱导远隔效应的产生。期望能够由临床前模型的机制探索，通过转化医学，早日在小细胞肺癌患者中带来获益。

上述是对于潜在的CD47阻断疗法与放疗的联用探索，CD47靶点也在胰腺癌中高度表达，在KRAS突变激活CD47实现肿瘤免疫逃逸，CD47抗体能否逆袭一文有整理过。鉴于放疗在局部晚期和临界可切胰腺癌领域也有重要应用地位，再次佐证CD47阻断和放疗联用的协同获益性，相较于免疫联合化疗，免疫联合放疗的先后顺序，也是临床研究探索的重点。接下来，我们看下另一篇对于临床治疗更具有指导意义的文献。


——SBRT/SRS 联合免疫治疗顺序对患者生存的影响——


研究目的

• 理论上，放疗与免疫联合治疗，能够通过增加抗原的产生而获得协同治疗效果。尽管在试验室和临床研究中被大量探讨过，然而，放疗联合免疫治疗的最佳剂量及顺序仍是未知的。用这两种方法治疗转移性疾病的肿瘤患者的临床数据可能会指导放疗联合免疫方案的未来发展方向。
  

材料和方法

• 这是一项单中心的回顾性病例分析研究，纳入的患者在放疗前后6个月内接受免疫治疗或放疗时同时接受免疫治疗。
  
• 体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）
  
• 立体定向放射手术（stereotactic radio surgery, SRS）
  

研究结果

• 共计纳入125例符合标准的患者，70名患者接受SBRT，57名患者接受SRS。83例非小细胞肺癌患者，7例小细胞肺癌，35例其他癌症，其中最常见的是黑色素瘤。
  
• 53%的患者接受了纳武利尤单抗治疗，29%的患者接受了帕博利珠单抗治疗，13%的患者接受了阿替利珠单抗治疗，5%的患者接受其他治疗。
  
• 20%的患者在SBRT/SRS之前接受了免疫治疗，39%的患者在STRT/SRS期间接受了免疫疗法，41%的患者在SBRT/STS之后接受免疫治疗。
  
• 截至数据分析时，已有86名患者死亡；整个队列的中位OS为9.7个月。
  
• 在SBRT/SRS之前完成免疫治疗的患者的OS比那些在SBRT/RRS之后或同时接受免疫治疗的患者数据更差，mOS为3.6个月vs.13.0个月（p=0.010）
  
• 在单变量或多变量分析中，接受SRS与SBRT（p=0.20）、性别（p=0.53）、年龄>62岁（p=0.76）或肺原发性肿瘤与其他肿瘤患者（p=0.73）的OS无显著差异。
  

研究结论

• SBRT/SRS之后或同时接受免疫治疗的患者，相较于SBRT/SRS之前接受免疫治疗的患者，OS更长。
  
• 但也有局限性，从不同时间节点开始计算OS的生存分析中，只有从放疗结束开始计算OS的生存分析有统计学差异。此外，本研究纳入了多种癌种，除了肺癌，其他癌种数量并不多，针对性稍欠缺。总的来说，本研究结果扩展了关于放疗联合免疫治疗最佳时机选择的现有认识，然而，放疗联合免疫治疗的最佳时机仍然是不明确的。因此，本研究结果对临床联合治疗时机选择的指导意义仍是有限的。
  
  
  

延申阅读

• 体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是利用立体定位技术和特殊射线装置将多源、多线束或多野三维空间聚焦的高能射线聚焦于体内的某一靶区，使病灶组织受到高剂量照射和周围正常组织受量减少，从而获得临床疗效高且不良反应少的一类放疗技术的总称。SBRT具有精确性高、分次剂量高、适形度高及治疗次数少（三高一少）的特点。
  
• 立体定向放射手术（stereotactic radio surgery, SRS）是指使用小野集束的电离射线精确聚集于靶区，给予一次大剂量照射，导致病变组织坏死的一种放射治疗技术。由于高剂量区集中于靶区，而靶区外围组织因剂量迅速递减而免受累及，从而在其边缘形成一如刀割样的界面，射线起到手术刀的作用。故称为放射手术或放射刀。
  

SBRT在肝癌领域的研究最新进展


肝细胞癌是一种对辐射敏感的肿瘤，外照射放射治疗，包括SBRT在HCC不同阶段的患者中显示出很高的持续局部控制率。总体预后与标准肿瘤、肝脏和患者预后因素有关。然而，由于缺乏III期研究，包括SBRT在内的外照射放疗的证据水平一直很低，放射治疗的使用不包括在BCLC分期治疗分配模式中。目前肝细胞癌中，SBRT被视为手术、LT、RFA、经动脉输注化疗或化疗栓塞（TACE）的替代疗法。大多数接受SBRT的患者都是非一线患者，因此，以前的治疗可能会影响SBRT的治疗结果，特别是以前报告中的OS。




参考文献

• Nishiga Y, et al. Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect. Nat Cancer. 2022 Nov;3(11):1351-1366. 
  
  
  
• Woody S, et al. Survival Is Worse in Patients Completing Immunotherapy Prior to SBRT/SRS Compared to Those Receiving It Concurrently or After. Front Oncol. 2022 May 27;12:785350. doi: 10.3389/fonc.2022.785350. PMID: 35692764; PMCID: PMC9184512.2. 2022 ASTRO Abstract LBA 01
  

来源：https://www.bilibili.com/read/cv20359079
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