医用电子直线加速器临床试验设计思路

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1. 背景
医用电子直线加速器是肿瘤放射治疗的主要设备，其在加速管内建立电磁场，电子注入加速管后，在微波电磁场的作用下不断加速，并以接近光速的速度出束。注入加速管的微波是以行波和驻波两种方式建立加速电场的，因此，加速器分为行波加速器和驻波加速器。
1.1. 行波加速的原理
行波是指在加速管内一直沿着轴线方向单向传播，到达加速管末端而不被反射回来的电磁波（被吸收负载吸收）。行波电磁场的强度和方向是随时间和空间交替变化的。在同一时刻，沿加速管轴线不同位置的电场方向有的与加速运动的方向一致，有的则相反。电场随时间以波的形式向前传播。行波在不断向前传播的过程中，行波电场不断给电子以加速的力，这时波在前进，电子也在前进，而行波电场又是随时间和距离交替变化的。在这一运动过程中，当满足同步加速条件时，电子在行波电场的作用下速度越来越快，与不断加快的电子的速度保持相等。这样电子能始终受到一个加速电场的作用力。当电子速度逐渐趋近光速时，波也以接近光速的速度前进。如果配合得合适，可以使电子对于波的相位始终维持在波峰附近，在整个加速过程中，电子始终停留在波峰上。
1.2. 驻波加速的原理
驻波是前进波和反射波同步叠加合成的一种波。与行波相比，驻波的包络线是原地不动的，包络内的点随时间从正到最大值到零又到负的最大值，成周期性的变化。
1.3. 系统结构
医用电子直线加速器由8个系统组成，即：1加速管、2微波功率传输系统、3电子枪及束流系统、4真空系统、5应用系统、6调制柜、7水冷系统、8运动系统，
1.3.1. 加速管
加速管是电子直线加速器的核心，可分为行波加速管和驻波加速管。行波加速管是一段盘荷波导，由在一段光滑的盘型波导上周期性地放置具有中孔的圆形膜片组成，其实质上是一个慢波结构。驻波加速管是由一系列相互耦合的谐振腔组成，在边耦合驻波结构的加速管中，不起加速作用的耦合腔从束流经过的轴线上移至轴线外，在束流经过的路径上都是加速腔，此种加速管加速效率高，平均场强可达140kV/m。
1.3.2. 微波功率传输系统
微波功率传输系统主要由隔离器、取样波导、波导窗、输入输出耦合器、终端吸收负载、频率自动稳定系统组成，主要作用是产生一个频率和相位都符合技术要求的微波，并将其有效地送入加速管，对电子进行加速。
1.3.3. 电子枪及束流系统
电子枪的主要作用是向加速管发射电子。行波加速器的电子枪一般采用钨、钍钨等作阴极材料，而驻波加速器的电子枪由于真空要求较高而用氧化物阴极。电子枪和加速管焊为一体。束流系统又分偏转磁铁和聚焦线圈。偏转磁铁主要是使从加速管出来的电子按要求的角度偏转，可偏转90°或270°。聚焦线圈的主要作用是使电子束流聚焦，以提高电子的加速效率。
1.3.4. 真空系统
真空系统是为了使电子能量在加速器中不因和空气分子碰撞而损失。为了提高加速管及波导管内高频电场的击穿强度，整个加速系统要维持高真空。行波加速器的真空系统一般是半可拆卸式的，静态真空可达133.322×10-7Pa。驻波加速管的真空是全密封结构，不可拆卸，静态真空高达133.322×10-8Pa以上，一般用油散离子泵来维持。
1.3.5. 应用系统
应用系统主要包括控制台、照射头和治疗床。照射头里装有X线靶、准直器、散射膜、均整器、电离室、上下光栏等，以便提供照射野内满意的均匀度及所需各种类型的照射。
1.3.6. 调制柜
调制柜包括两部分：一部分是电源分电系统，将配电柜送来的380V市电根据加速器各部分对电源的不同要求经变压或稳压处理后分配到相应的部分；一部分是脉冲形成网络（pulseformingnetwork，PFN），即将PFN产生的脉冲高压送到速调管上，对微波进行功率放大。
1.3.7. 水冷系统
水冷系统通过内外循环冷却加速器内的各种发热部件，如加速管、偏转磁铁、磁控管（速调管）、X线靶。
1.3.8. 运动系统
运动系统包括照射头、射束上下挡块、机架、治疗床等，通过这些部件的运动来完成治疗任务。
1.4. 整体结构
1.4.1. 驻波加速器的整体结构
驻波加速器由控制台、调制柜、立柱、旋转机架、治疗床等部件组成。
1.4.2. 加速器加速电子的工作过程
医用电子直线加速器加速电子的工作过程如下：由控制台触发器产生的触发脉冲触发调制器，使其产生一系列负的脉冲高压加到速调管的阴极，速调管将射频脉功率源产生的微波进行放大，经过波导系统将微波送到加速管中，并在加速管中产生所需的加速电场；同时，来自电子枪的电子经过电子透镜聚焦以一定的初速度（0.3~0.5倍的光速）注入加速管的轴线上，在微波电场的作用下加速电子；被加速的电子经过加速管中的聚焦线圈聚焦后进入偏转磁铁，在偏转磁铁中，电子束经过270°的偏转，经过0.1mm厚的钛窗打到钨靶上产生X线；经过闪射膜、均整器，再经过准直器、精准过滤器、电离室及铅门，射到躺在治疗床上的患者的病灶上，完成整个出束治疗过程；如将靶和散射膜移开，就产生治疗用的电子线。
2.产品注册分析
根据分类目录，申报产品应该属于III类的有源手术器械，分类编码05-01-01医用电子加速器。
申报产品不属于豁免目录产品，该产品无法通过豁免途径进行申报注册。同时不同生产商之间的技术存在差异。又根据《《医疗器械分类目录》子目录05“放射治疗器械”相关产品临床评价推荐路径》，这类产品原则上可以进行同品种医疗器械临床评价，但需要有对比产品的技术性能研究数据。除非是本企业的前代产品，否则同品种医疗器械临床评价方式难度较高，只有条件允许可以尝试。根据《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》：“产品不属于高风险医疗器械，也不属于新医疗器械，在申请人已开展充分的非临床研究且全面收集已有临床数据的基础上，若已有证据不能证明产品符合医疗器械安全和性能的基本原则时，有可能需要通过开展临床试验补充临床数据。获得的临床试验数据用于产品临床评价过程且为临床证据的一部分。”这类产品最好采用临床试验的方式进行申报注册。
这类产品有一个指导原则可供参考《医用电子直线加速器技术审评要点》，其他类似的指导原则也可供参考，如《质子/碳离子治疗系统技术审查指导原则》、《质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则》、《基于电子直线加速器的肿瘤立体定向放射治疗物理实践指南》。另医用电子直线加速器（CQZ1800167）、医用电子直线加速器（CQZ2100678）、医用直线加速器系统（CQZ1800467）审评报告也有参考意义。
总体上来说，这类产品临床试验应考虑以下问题：
1．如申报产品和已上市同类产品相比工作原理、作用机理无明显差异，不需要动物试验资料。如有新的工作原理、作用机理的产品申报，可参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第一部分：决策原则）确认是否需要进行动物试验。开展动物试验时需参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第二部分：实验设计、实施质量保证）相关要求。临床前动物实验的目的主要是通过相关动物来考察产品的安全性和有效性，预测其在人群中使用时可能出现的不良事件，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制定提供依据。建议在具有资质的实验室进行临床前动物实验。
2．对采用全新技术的产品，还需在确证性研究之前，进行探索性试验，以对新技术首次应用于人体的安全性和可行性进行评价。同时，便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，需经过确证性试验证实医疗器械产品的有效性和安全性。设计探索性试验方案时建议注意以下几点：①探索性试验可为单个或系列试验；②可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；③受试人群的选择应是适应症目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；④首次应用于人体试验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；⑤探索性试验应以安全性评价为主要目的，同时也建议关注与有效性相关的指标，以便为确证性试验提供参考；⑥探索性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。⑦探索性试验结束后，申办方应对数据进行统计分析后，进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展探索性试验）。
3．操作者相关风险是指外科医生使用医用电子直线加速器时所导致的风险。它们是一种独特的风险形式，因为即使设备按照规范操作，与使用相关的风险也可能存在。这些危害可能来自于用户界面设计的某些方面，导致用户无法充分或正确地感知、阅读、解释、理解或操作来设备。为了了解和识别医用电子直线加速器的操作者相关风险，必须准确全面地了解使用设备时的用户行为、使用环境、以及预期用户和环境是如何影响设备使用。医用电子直线加速器的操作有很强的学习曲线，建议在设备设计过程中反复进行可用性评估。
4．医用电子直线加速器为大型医疗器械，产品的安装、调试、使用需要专门的场地，且设备购买需要有配置证。因此，机构的选择是临床试验遇到的首要难题。
5．鉴于申报产品的特殊性，方案通常采用前瞻性、单中心研究、单组目标值设计。目标值和预期值的设置可以参考《质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则》。假设试验组预期有效率为95%，目标值设为80%，双侧显著性水平为0.05，把握度80%，根据统计学计算，需要入组42例受试者。考虑10%脱落，共需要47例受试者。又根据《医用电子直线加速器放射治疗的质量控制和放射治疗的临床效果分析》一文，其87例恶性肿瘤患者经医用电子直线加速器放射治疗后，总有效率高达90.79%，其中显效47例（54.02%），有效35例 （40.23%），无效5例（5.75%）。假设试验组预期有效率为91%，目标值设为80%，双侧显著性水平为0.05，把握度80%，根据统计学计算，需要入组87例受试者。考虑10%脱落，共需要97例受试者。除外，若CTCAE 3级急性毒性反应的比例超过5%、或出现4级、5级急性毒性反应，临床试验失败。
6．临床试验适应症范围应涵盖拟装机的医疗机构上市后计划开展治疗的相关病种（或部位）。按部位分：应包含头、颈、胸、腹、脊柱、盆腔的肿瘤。病种选择：应尽可能均匀分配各部位、各病种的肿瘤。
7．不同束流配送方式、不同机架旋转/固定方式、不同治疗室、不同治疗角度、不同粒子种类的束流以及相关的治疗技术（如适形、调强、运动管理等技术）均应在临床试验中得到使用和验证。
8．临床试验应同时观察安全性和有效性，放射治疗期间，至少每周观察并记录受试者情况；整个临床试验的观察时间至少为放疗结束后3个月。每位受试者的放疗周期均不一样，放疗要根据不同的肿瘤来制定不同的放疗方案，所以放疗时间存在差异，一般而言：1、常见的头颈部肿瘤，如鼻咽癌需要较长时间放疗，一般进行30-35次，每周做5次，每天做1次；2、肿瘤晚期骨转移患者进行姑息治疗，进行短周期的治疗，可达到迅速止痛的效果，需进行10-15次；3、如果脑转移患者，可能在全脑进行10次放疗，然后局部加量5次，15次即可完成治疗。对于患者晚期的姑息治疗，放疗可以达到迅速降颅压和止痛的作用； 4、对于肺癌的术后治疗，以及头颈部淋巴结清扫以后的预防治疗，可能需要25-30次，每天2Gy，每周做5次。整体上，若患者进行放疗需住院30-40天。临床试验总结报告提交之后建议对治疗后6个月、1年、2年、5年的情况进行总结，包括受试者详细信息、病种、治疗剂量、副作用情况、肿瘤局控率、复发率、生存期和不良事件等。
9．建议采用最新版放射肿瘤学常用评价标准作为临床试验的评价标准。如常见不良事件评价标准（CTCAE）、美国肿瘤放射治疗协作组织放射损伤评分标准可以作为安全性评价标准。实体肿瘤疗效评价标准（RECIST、PERCIST）等可以作为有效性的评价标准。鉴于放疗的局部性特性，建议疗效评价以局部控制情况为主，根据疾病的不同，合理采用临床研究中通用的标准。有效定义为：CR+PR+SD。完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD、疾病进展PD。安全性评价包括急性和晚期毒性反应及不良事件两方面。应记录放疗期间和放疗后产生的任何不良事件，采用常见不良事件评价标准（CTCAE）、美国肿瘤放射治疗协作组织放射损伤评分标准进行分析、总结和报告。
10．治疗方案的制定应当符合相关疾病的治疗原则，符合放射治疗规范，符合临床试验的伦理要求。质床试验方案中应制定典型病种的治疗方案，包括靶区总剂量、剂量分割方案和危及器官的剂量限值等。病例报告表中应体现每一位受试者治疗的粒子类型、靶区总剂量、分次剂量、照射次数、剂量分割方案、危及器官剂量限值等。
11．临床试验方案在执行过程中，通常不应该出现与临床试验方案的偏离。放疗中出现每次中断1天，出现5次以上，或每次中断2天，出现2次以上的疗程中断视为方案偏离。出现临床试验方案偏离时，须结合试验方案的设计及受试者中断放疗的实际情况，请相关专家就符合方案的数据集、安全数据集等进行评估。发生因技术原因导致的预期治疗不能完成的情况，或因受试者拒绝继续治疗，无法获得所需要的数据等情况，所涉及的受试者的数据均应保留。发生严重不良事件导致的受试者治疗必须停止的情况时，须重新评估临床试验是否能够按照计划继续执行。
12．医用电子直线加速器的治疗效果与操作者的诊疗水平密切相关，操作者的诊疗水平可能会严重影响最终的疗效。强烈建议在临床试验开始前，申办方应对操作者进行培训并制作医用电子直线加速器操作指南，同时定期对操作者的治疗情况进行监查，以了解操作者的诊疗水平。对于不合格的操作者，应进行再培训，必要时中止其参加临床试验。
13．数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入分析。对于偏离或违反方案及有关数据剔除等处理必须有科学依据和详细说明。
14．临床试验数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中应明确各分析集的定义。主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线情况描述和次要终点应在全分析集的基础上进行；安全性指标分析应基于安全集。。
15．不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据，统计结果需采用点估计值及相应的95%置信区间进行表达。随机对照设计的试验宜给出试验组和对照组有效率的差值及其95%置信区间。多中心临床试验主要终点的组间比较分析时还应当考虑中心效应。
16．为评估器械的安全性，建议申办方提交使用该器械时观察到的所有不良事件，无论患者是否提前退出临床研究。
17．报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度、发生原因及其与试验产品的相关性。
18．明确所有试验对象是否全部完成随访，完成随访试验对象是否均纳入统计，失访试验对象需明确失访原因，且分析可能对研究结果产生的影响。


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