鹰瞳Airdoc首席医学官陈羽中：首家医学影像AI上市企业，如何走好认证这一步

孟想成真

医学影像AI第一股的审批经验，有哪些值得学习的地方？
10月26日，鹰瞳Airdoc发布公告称，预期将于2021年11月5日在联交所主板挂牌上市，这意味着，在众多起跑上市的医学影像AI企业中，Airdoc已然率先出线。
这项重要成绩固然离不开创始人张大磊多年的创业奔波，更重要的是，医疗AI三类证的突破，为产品的商业化进一步“松绑”。
根据鹰瞳科技的招股书显示，其是首批进入医学影像AI审批绿色通道的几家企业之一，率先拿下眼科领域第一张人工智能三类证。
依托这项认证成绩，在2019年、2020年及2021年前三个月的时间里，其团队就做到了分别为3041.5万元、4767.2万元和2216.8万元的营收成绩。
如何在没有“参照物”的情况下，进入创新医疗器械绿色通道，如何拿下眼底AI的三类证认证，其中的经验如何给后来人带来借鉴？
近 期，雷锋网《医健A I掘金志》就邀请到鹰瞳Airdoc首席医学官陈羽中，以《修证相长，助推医疗人工智能驶入主航道》为题，对Airdoc这几年来的认证路径，以及整个AI团队的研发和创收策略做了一一介绍。
以下是演讲的全部内容，《医健AI掘金志》做了不改变原意的整理和编辑：

各位大家晚上好，我是陈羽中，鹰瞳Airdoc首席医学官，非常高兴受雷锋网邀请，跟大家分享鹰瞳Airdoc在既往产品研发以及注册的感受。

今天，我演讲的题目叫《修证相长，助推医疗人工智能驶入主航道》。

为什么取这个题目，我觉得是对鹰瞳Airdoc这几年的发展过程中，尤其在注册工作中一个心得体会。
“修”是我们整个公司的成长和产品研发，“证”是我们的产品注册审批获证。
首先，鹰瞳Airdoc有幸成为我国最早一批获得国家人工智能三类证的企业之一，也是眼科领域第一张人工智能三类证。
特别感谢国家药监局、上海药监局，国家局是三类证的发证单位，而我们申请证书的注册主体在上海，借此机会，感谢各位朋友给我们的无私帮助。
鹰瞳Airdoc认证编年史
鹰瞳Airdoc成立于2015年，当时整个医疗AI在中国还是一个非常新兴的行业。
资本市场也只关注到医疗AI这个赛道，并没有特别大的投资，但大家都很喜欢。
2018年是一个分水岭，此前，经过三年左右发展，这个过程中有很多欢乐和喧嚣，也吸引更多资本的关注和进入。
但2018年行业慢慢进入乏力状态，无论是从产品研发、商业落地，还是取证过程，似乎遥遥无期，没有什么特别明确的希望。
从2018年底到2019年的过程中，医疗AI进入了寒冬期，有一些企业融资也碰到了问题。
让我们非常高兴的是，很快迎来中国医疗AI的元年——2020年。
2020年，国家局发出第一批医疗人工智能三类证，激活了整个赛道，使得大家都看到希望。
因为医疗产品能够进入医院，能够合法合规的大规模批量使用，首先就是要取得国家药监局的注册证，同时也很高兴看到很多投资机构又开始关注医疗AI。
而单从认证角度，2017年，美国FDA就批准一个视网膜糖网AI产品，产品出来以后，明确感知国家对医疗AI的重视和迫切。
国家局、中检院很多老师也传递出信息，希望尽快推动行业发展，首先就是注册。当时这方面还缺乏坚实的基础，无论是中检院的检测标准、检测图像库、检测流程都还有所欠缺。
2017年底，中检院发出邀请，邀请一批医疗人工智能企业，共同出谋划策，提供图片、做法、看法经验共同建设完善相应的标准流程。
最开始是9家，由于种种原因少数几家坚持到最后，但这对后续整个人工智能产品检测、注册都起到了关键性推进作用。
2018年，中检院接受了第一批医疗人工智能产品检测；2019年7月，国家局发布深度学习辅助决策医疗器械软件类审批要点。
这个文件非常重要，在第一批获证产品的注册过程中，无论是企业方还是管局老师，都将这个文件作为基准文件执行。
2019年，国家局还做了创新合作平台，跟多单位跨部门合作，由此推动这项工作进展，国家自上而下都在行动。
2020年，第一批证开始审签发放；2021年，国家局又发布分类界定指导原则的征求意见稿。

但国家层面有这么好举措，不代表每家企业各自就能做得好，从鹰瞳Airdoc角度、产品注册是新的、医疗人工智能赛道本身也是新的，面临很多挑战。
我们注册主体上海鹰瞳在2017年底就开始注册工作，一开始没有专业的注册人员，测试、研发和医学共同组成团队推进。

产品注册本身是非常专业的工作对于我们来讲也是探索性的事情，有很多已知、未知困难；
另外医疗人工智能产品作为新兴赛道，并没有人真正注册过，这个过程中我们碰到三个具体困难：
第一，没有对标产品。产品注册最幸福就是市面上有成熟产品，产品能够找到相应资料，不管有什么问题，管局老师都有非常清晰认识，能够进行比对。
而人工智能产品没有对标产品，美国虽然有，但它在国外，对我们虽然有一点借鉴作用，但对标并不容易。

第二，没有成熟经验。这个过程中，我们也希望借鉴美国FDA一些好的做法，如何融入到中国体系里。
但美国FDA监管和中国监管还有很大区别。所以，当时并没有什么成熟经验可以借鉴，从企业角度也是如此。
第三，临床医生对医疗人工智能产品接受度。有一批临床科研工作做得很好的医生，就很难接受医疗人工智能产品。
因为他们无法接受深度学习的黑匣子效应，譬如根据患者咳痰症状，医生可以诊断出是什么病；但医疗人工智能产品没有这样的逻辑，只有一个输入，然后黑匣子就来一个输出。
这种不可解释性对很多医生和专家是很难接受，对于管局老师也存在类似疑虑。
三个困难当时对我们来讲，真的非常困难，所以我们就在考虑注册的初心是好是什么——注册最重要的是什么。是团队经验吗？是合作伙伴吗？这些虽然重要，但最核心问题应该还是产品临床价值。

眼科AI产品的临床价值
视网膜我们眼球底部的一片组织，在胚胎发育期的时候，和中枢神经系统同胚层发育的。
所以可以理解为中枢神经系统设在外周的前哨站，是人体唯一可以无创的观测到血管和神经的组织。

视网膜检查在临床上本身就在用，在眼底上能够观测到全身性的血管类疾病，例如高血压、动脉硬化，还可以观测到全身性的神经类疾病，例如帕金森、老年痴呆等。
眼底本来是眼科的事，能够观测到很多眼科固有的疾病，例如黄斑变性、定脉阻塞等眼科疾病；
除此之外，还有比较复杂的疾病也可以被观测到，例如艾滋病、白血病、脑部肿瘤，贫血、维生素缺乏等等。

既然视网膜蕴含丰富健康信息，那视网膜检查就理应成为一个非常好的临床检查手段。
但没有得到广泛应用，像血常规、尿常规一样，成为一项普及的检查。
背后原因是眼科医生太少，全国眼科医生已经增加到4万，跟需要做眼底检查的病人对比，糖尿病人有1.298亿、高血压患者有2.45亿等，眼科医生群体远远不够用。
正是如此，就需要找到产品临床价值：
第一、用深度学习提升医疗能力；
第二、是被医疗最先突破的领域，因为影像相对是客观的一件事，是医生诊断的第一手资料；
第三、医疗AI可以放大我们顶级专家的供给，找最好的专家进行标注，给AI模型提供教材；
第四、为能力缺乏的医生群体助力。医院内分泌科医生，管理代谢病肯定是一把好手，但眼底没有眼科专业，这样的产品就是一个很好的辅助工具。
大家听起来感觉这几点都知道，但因为真正找清产品临床价值，对发展会非常有帮助。

接下来的话涉及到注册要遵循什么？
所有负责注册领导都告诉我们，注册要注意三件事：安全性、有效性、应用场景。

这三点很好理解，产品首先要安全，其次是有效性，第三是应用场景。
从药监局的角度，最怕医疗器械生产一个应用场景不对的产品，或者把一个医疗器械用到非医疗场景，根基都是安全。
从产品角度，当时全球范围内的医疗人工智能领域有一些开源数据库，例如糖网和肺结节提供了一个最基础的台阶。
同时也给注册提供了一个好处，因为这么一个非常学术、非常权威，同时又可验证的一个产品，而且它也有数据库，很有说服力。

对于糖网产品，无论传统眼底观测，还是利用人工智能观测，在学术上都是最多应用的领域。
这些因素为安全性提供了学术基础，整个研发过程，尤其是早期，大部分都是理工研发人员。
但理工男和医生想法差别非常大，因为理工男也许会纠结于ROC曲线、特异性、敏感性等数字，很少会顾及真实医疗场景下的应用。
而一个医疗产品要跟医疗场景相关联，病人来看病，他不会问有没有糖网，而是直接问有没有病，在这个事情中要怎样发挥产品效用。
注册审评过程中，专家审评会就有专家问：这是一个糖网产品，如果现在一个有明显眼底病变的非糖网病人，用了产品会怎么样？这就是一个很真实的场景。
这个问题该如何回答？或者在产品设计上该怎么去应对？

医疗AI产品研发中的痛苦
接下来给大家分享一下研发的痛苦，具体举几个例子：
第一、数据。如果不讲数据结构的大数据就是耍流氓，没有任何意义。
例如在做临床试验方案的时候，我接触过很多这样的临床实验。当时就预计到这个事，提醒团队做临床实验的时候，要特别小心增值期或特殊分期，这样病人入组非常困难。
因为入组病人是初诊又得是增值期，没有得到任何治疗的增殖期病人往往在农村，但做临床实验的医院又是大三甲，很难有这些病人，这很现实。

再比如这组数据，某种疾病Disease one异峰突起，占了整个数据的百分之七八十以上。还有几种常见病也有比较高数据量，其他病就会非常稀少。
这样的数据，可能就在少数几个病种训练集上起作用，如果训练更多病种就会有困难。
而且做某种病训练时，也要用相应其它病来干扰，对于数据来说，不仅仅用了多少数据，而且还应该看数据结构，其次，还要看数据质量。
2020年5月，谷歌在泰国做临床实验就不是特别成功，一个严重问题就是数据质量不好。所以数据不全要看多少，还要看质量，质量不好数据只能被摒弃掉。
第二，当训练曲线非常漂亮的时候，再加新设备数据进去，训练效果就下来了；再加一种又下来了，这是一个巨大的挑战。就拿一种设备的数据去冲呢，还是扎扎实实把这事做透做好。
中国幅员辽阔，医疗机构设备五花八门、水平参差不齐，我们还是希望能够尽量多的把市面上主流硬件的数据集都加进去。
所以我们当时付出了巨大的努力和代价，更多的人力数据以及相应的工作。然后提供每一个不同设备的相应验证数据，最终获得多机型注册证。
第三、数据的处理，标准化的采集、数据的脱敏，数据的高质量，包括清洗标注等一系列问题都要注意，而且还要注意是否符合相应指南标准，专家共识等。

第四、还要有足够好的标注管理系统，这种系统至少要有质控体系。

第五、当然也需要好工具，各公司都有自己相应的标注工具，需要科学规范，尽量保留相应信息。
第六、算法同学需要把这些东西组合在一起，通过反复迭代训练形成一个好模型。

有了模型以后，还需要锻炼，去用多区域、多医疗机构和不同人群，加上各种各样差异训练模型，使得具有更好的鲁棒性。

在注册工作中，大家看到的都是冰山上部分，真的东西在下面，无论怎么准备，无论怎么充足都不过分。
我们也有同学说是不是有点过分小心了，其实很多问题老师不是没有问，是因为前面问过另外一个问题的时候，捎带问到了这个事情。
因为我们回答得非常的自信，都有相应资料，随时可以提供出来，老师才没有细问。
回顾开篇，题目之所以叫做“修证相长”，就是因为只有在注册过程中不断接受老师的质疑和拷问，进而不断地完善和改进，才能把产品做好。
但还要清醒地认识到，AI产品迭代速度非常快，相应审批程序还很复杂和严格。
大家都知道按三类证管理，一定要做临床试验，时间、精力、经济成本都非常大，对企业也是非常大的考验，所以我们希望大家一起从企业角度更多去做一些我们该做的事情，把相应资料和经验，呈送给我们管局老师。
通过他们来逐步完善制度，增加对行业和产品的信任，进而加快对人工智能产品的审批速度。

医疗AI在2020年虽然有一批企业获证，但真的刚起步，万里长征第一步；跟传统医疗器械药品相比，更是沧海一粟。
医疗AI是新生事物，市场接受度，包括审评老师、医学专家的接受度，测试标准缺乏等都是问题。
也有很多人会问我准确率怎么样，如果有第三方权威检测，我一定第一时间检测，然后告诉你；
但事实上没有，只能在注册过程中去做临床实验，这非常慢，投入也非常大。
当AI企业非常高投入去做研发的时候，医院并不太愿意为软件付费，这是非常痛苦的事情，最后还得搭着硬件，以软硬件一体方式销售。
所以整个医疗人工智能行业，还是一个非常早期的状态。
越来越多企业，越来越多产品都正在获批的过程中，我相信这样的获批，会使得整个医疗人工智能行业行进到医疗行业的主航道，而不是在边上晃。
以往提到医疗人工智能，就有人说这个东西挺好，技术挺先进，就是还不能用。现在，我们已经形成初步战斗力，医疗人工智能产品可能恰如中国的航母一样刚刚起步，但我们已经进入了主航道。

问答环节
雷锋网：临床实验做了多少病人？
陈羽中：IDX当时做了900例。现在糖网这一块的整个临床实验大家数量级也都差不多，在1000例左右，我们也在这个数量级上。
雷锋网：产品注册检验的时候，使用的是自己采集的数据还是公开数据集？
陈羽中：产品注册检验的时候，既不是我们自己采集的数据，也不是公开数据集。
刚才提到的公开数据集，也只是让大家有一个最初起步，但真正深入到研发中，就需要更多数据，需要跟更多医院专家合作。
在产品注册的时候有两个检验，一个是中检院利用自身建立的标准库来进行检验，现在也有越来越多机构加入到建库过程中，比如说：国家卫建委、上海申康等；
另外产品注册检验的时候，是用临床实验里的临床实验数据，所以这两个是不太一样的。
雷锋网：数据采集是否与用户有协议？
陈羽中：必须有协议，否则是违规的。
雷锋网：每一个产品投入那么多精力，在审批上会不会影响新产品和业务研发的速度？
陈羽中：一个医疗产品如果要合法合规的大规模使用，必须通过注册。所以注册这个事情上会投入相应的人力和物力，然后研发上必须保持更多人力和物力，这是没有办法的。
雷锋网：商业化的主要盈利方案是怎样的？
陈羽中：我们肯定还是按照以软件作为核心产品的方案，和硬件是否绑定则是在不同场景下的商业策略。
但对我们来讲，硬件只是工具，并不是我们一个商业主打产品。
雷锋网：产品注册获证之前，在各地医疗机构验证打磨系统的时候，需要做什么审批报备流程？
陈羽中：如果正式申报之前，还只是研发阶段的话，只需要和相应的医疗机构获得伦理和伦理批件及相应的立项就可以。
如果已经进入正式注册临床实验，就需要按照严格临床实验流程走。临床实验的审批会更复杂一些，包括伦理、立项、机构、遗传办等，会有一系列审批报备。
雷锋网：三期临床总体费用大概是多少？
陈羽中：这比较复杂，三期临床整体费用，根据入组病例、入组病例以后的干预程度以及人力投入，包括入组样本量都会有很大变化，但基本三期临床不会低于千万。
雷锋网：三类认证的注册周期一般是多久？
陈羽中：从产品检测开始到最后获批，应该说三年算非常快的，我们又是创新通道。正常的3-5年。
雷锋网：产品上市以后可以进行升级吗？
陈羽中：如果进行一个比较大的升级，需要重新注册。但重新注册有两种方式，一种是变更，还有一种是完全注册新产品，这两种不同注册方法。
如果是狭义升级，就是变更方法，就是产品上市后的升级。
雷锋网：获得过证上市之后，感觉最大的变化是什么？
陈羽中：我觉得最大的变化是，当再去和医院的领导专家聊的时候腰杆子硬了，人家问这个准不准的时候，就可以给他看准确率、特异性、敏感性等等，至少国家药监局都认了。
这有证就是腰杆子硬，就可以合法地用，在合法基础上，再来聊细节，如果没有证，就很麻烦；最大的变化就在这。
雷锋网：开发的时候需要考虑可解释性的问题？
陈羽中：需要考虑的。但不可解释性，是深度学习技术本身的一个特性，无法从究竟上解决。我们可以做一些算法可视化模型，但无法根本解决。
雷锋网：拿证之后，有哪些地方推动把检查列入医疗服务条目？
陈羽中：拿证本身就是医疗服务条目，现在已经有越来越多的省份，目前至少有五六个省，都已经纳入了收费目录，还有更多省在逐步纳入过程中。
雷锋网：注册检验对检出率有要求吗？
陈羽中：这需要根据你产品的应用场景以及产品的类型来定。如果有既的对标成熟产品是最好的；
如果没有，就需要找文献来说服审评老师接受，对检出率要求不是统一的。
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