为什么说放疗是一锤子买卖？

Good

前 言
不光是放疗，癌症的所有治疗方式基本上都是一锤子买卖。对癌症患者来讲，最有可能治愈的机会在初诊初治。癌症规范化、高质量的初诊初治是事半功倍，而凑合的、不规范的初诊初治则事倍功半，且不规范治疗很有可能促进癌症复发转移。综合来看，前者（高质量的初诊初治）花费可能远低于后者，疗效也远远好于后者。
癌症及其治疗的特性和常见良性疾病（高血压，糖尿病等）大相径庭，因此癌症患者和家属不应该把其他常见良性疾病的就医模式照搬到恶性肿瘤上，以为恶性肿瘤的治疗机会也有很多次，抱着“最关键是赶紧开始治疗，先凑合着/对付着，等情况变复杂了我们再去北上广就医、再去国外治疗、再请专家会诊等等”的心态来应对癌症，很可能会错失最佳的治愈机会。
一锤子买卖的根本原因在于，针对癌症可能复发转移的恶性潜能，癌症所有的治疗方式都是强力度的和/或广泛的，损伤和副作用不小。初次治疗如果不规范/质量不高，复发后同样的治疗方式使用第二次的时候，获益（疗效）可能会大幅下降，而成本（风险以及毒副作用）却是大幅上升。


只不过癌症的三种治疗方式—手术、放疗和药物治疗—在这方面的表现各不相同。而且大多数患者需要多种治疗方式的组合才能更好的控制肿瘤，这些组合的副作用也是叠加的，这使得事情更为复杂。
本文主要讲述放疗的相关问题，后续我们会讲述为什么癌症的手术和药物治疗也是一锤子买卖。“为什么所有癌症治疗方式都是一锤子买卖”的相关内容，请参阅文末延伸阅读。
如果不做强调，本文讲述的再次放疗/再程放疗，都是指放疗之后，原位复发或临近部位复发后需要的放疗。如果是远处复发，两次放疗涉及到的是彼此独立的器官和部位的话，情况相对容易，不属于本文主要讨论的内容，但是放疗的基本法则同样适用。


如何获得高质量的首次和再程放疗，以及常见问题，我们下篇会讲述。

规范化、高质量的肿瘤放疗是怎样的？
放疗是使用高能射线的辐射效应杀灭肿瘤的一种重要的治疗手段。从1896年开始，放疗用于癌症治疗已经100多年了，目前已经发展成一门高度精密复杂的科学，并且还在不断的发展和完善。放疗这门学科精密和复杂的特性，和癌症扩散转移的恶性潜能、正常组织对辐射的耐受量有限，以及射线的特性等多方面因素都高度有关。了解放疗的历史，可阅读放疗的历史、现状和未来：为肿瘤病人谋福利。


1、癌症具备扩散转移的恶性潜能，放疗必须最大限度的杀灭癌细胞，这要求对癌症的照射剂量越高越好。目前对于杀灭不同癌症需要的最低限度的剂量都有研究，临床也都有规范。


2、正常组织对辐射的耐受量是有限的。因此为保护正常组织，最好是避免照射正常组织或给与尽可能低的照射剂量。目前对于不同正常组织的辐射耐受量也是很清楚的。


3、射线是穿透性的。放疗的挑战，用恶俗一点话来描述，那就是：当娇花（正常组织）360度无死角的包绕着恶魔（癌症）时，你该如何用穿透性的射线杀灭恶魔并保护好娇花呢？


规范化的放疗是指达到临床指南的规范，做到对肿瘤“打得准，打得狠”—尽可能精准的给予肿瘤部位高的剂量杀灭肿瘤，同时尽可能给与正常组织低的剂量或避免照射某些正常组织。其结果是肿瘤控制率高，复发率低，正常组织损伤小。而高质量的放疗，则是在此基础上还能进一步提升肿瘤控制率，和/或进一步降低正常组织的损伤。


实施规范化、高质量的肿瘤放疗，放疗医生的临床水平和经验最重要，放疗设备只是工具而已。甚至可以说，医院越是强调放疗设备怎么怎么好，需要放疗设备来装点门面的话，该科室放疗医生水平可能就越是一般。
“打得准”是放疗的根本，在做到“打得准”的基础上谈“打得狠”才有价值和意义。没有做到“打得准”，是不大可能“打得狠”的。当某些正常组织不容易出现急性期副作用的时候，医生在“打的不准”的时候也能做到“打得狠”，当然其效果也完全是负面的—不但肿瘤复发概率高并且正常组织严重受损（远期毒副作用）。
什么叫肿瘤放疗的“打得准”？
“打得准”有几个层面上的要求，所有的专业人员培训、设备、技术和流程都是围绕这些进行的：

• 在放疗开始前，放疗医生设计的靶区尽可能精准覆盖肿瘤。精准的靶区勾画是一切的基础。
  
• 在放疗开始前，物理师基于靶区在电脑上设计正常脏器和肿瘤的精准剂量分布。
  
• 在放疗过程中，技术员操作加速器，按照放疗医生和物理师设定的放疗计划进行精准的照射。
  

“打得准”首先指放疗靶区尽可能精准覆盖肿瘤，这是放疗医生的主要临床工作，由放疗医生在电脑上通过专门的医用软件进行操作，类似外科医生在手术室开刀一样。“打得准”要求既不能少照或漏照肿瘤（会造成肿瘤复发），也不能多照射正常组织（会出现严重并发症/副作用）。



“打得准”/靶区勾画的情况如何，和放疗医生受到的教育和培训、临床经验、个人努力、专业细分等都有很大的关系。可在这篇文章如何足不出户请北上广放疗专家会诊，获得高质量的放疗？中找到放疗靶区勾画的相关说明和视频。

“打得狠”是指在“打得准”的基础上，给与肿瘤相关部位尽可能高的照射剂量。



针对不同肿瘤的根治性放疗，目前都有最低的放疗剂量要求，“最低剂量要求”是因为要兼顾临床可实施性，毕竟不同医生的培训和水平相差很大。


总之，对同一癌症类型，越要求根治，放疗剂量要求就越高。理论上来讲，我们应该给与肿瘤部位当前技术允许的最高辐射剂量，但是正常组织辐射耐受限制了剂量给予。不管怎样，如果对肿瘤的照射达不到最低剂量要求（精准是另一个要求），肿瘤复发转移概率大大增加。我们可以看看NCCN非小细胞肺癌2019年版本中，对肿瘤部位放疗剂量的要求。


肺癌术后放疗的几种情况可以很清楚的说明这点：

肺癌IA-IIIA期患者的手术是以根治为目的的，但是肺癌术后可能出现三种情况：

• 切缘阴性（R0）：这是最理想的手术切除状态，表明没有任何肿瘤残留，此时术后放疗是进一步降低复发风险。因此最低的剂量要求是50-54Gy。当然不是每个切缘阴性的患者都要放疗，和期别有关系。
  

• 有肉眼可见的肿瘤残留（R2）：此时的放疗是抢救性或挽救性的，因此放疗的最低剂量要求是60-70Gy，比R0和R1两种情况的剂量要求都高。
  

• 淋巴结包膜外肿瘤扩展或显微镜下切缘阳性（R1）：此时肿瘤复发的风险介于R0和R2之间，因此剂量要求也介乎这两者之间，最低剂量要求54-60Gy。
  

这种剂量的差别，最终还是为了兼顾肿瘤控制和正常组织保护。一是为了尽可能杀灭肿瘤，二是因为手术本身已经造成损伤，术后放疗的副作用/损伤会和手术叠加。例如，切缘阴性的时候，相比50-54Gy，如果给与60-70Gy，对提升肿瘤控制肯定是有益的，但可能造成的正常组织损伤肯定比50-54Gy要高。放疗医生永远需要平衡好这两方面。

正常组织的辐射剂量限制，是放疗不断发展成高度精密复杂的学科的最根本原因之一。如果正常组织对辐射的耐受性和癌症一样，甚或耐受性比癌症还要强的话，那么放疗就很简单了，可随便放疗，就和晒太阳一样。然而，我们的正常组织在辐射面前是很娇气的。
正常组织对放疗的耐受量有限，剂量接受超过耐受量会出现严重的并发症：例如瘫痪，骨坏死，胃肠道穿孔、粘连等。这极大的限制了对肿瘤部位高剂量的给予，如何做到既打得准，又打得狠，是体现放疗医生临床水平的地方。

(Vol.1 No.1Spring 2013 35 Tolerance of Normal Tissue to Therapeutic Radiation Dr Emami B)
我们讲了放疗必须同时面对娇花和恶魔，也描述了放疗的终极目标“打得准”和“打得狠”。那么我们可以怎样相对直观的理解或评估一个规范的，或者高质量的放疗呢？毕竟放疗看不见摸不着无色无形无味，而且疗效和副作用也不是马上就体现出来的。
我们可以用正常组织和肿瘤剂量效应的S型曲线来描述这一点。

当然，对照这个图，纸上谈兵还是比较容易的。但是实际临床的执行，需要放疗医生受过严格的专业训练，苦心专研，且具备大量的临床经验，才能较好的权衡每个患者的获益和风险。

• 剂量D相对理想，肿瘤控制概率在90%左右，正常组织损伤在10%以下。放疗医生水平再高，也不能保证100%的肿瘤控制率，从图中也能看出100%的肿瘤控制率也和很高的正常组织损伤率相关。
  

• 较低的剂量D1，正常组织损伤降低到了5%以下，但是肿瘤控制率降低到了80%左右。
  

• 较高的剂量D2，肿瘤控制率上升到了90%以上，但是正常组织的损伤在10%以上，这是不可接受的。
  

肿瘤控制率和正常组织损伤发生率这两条曲线都是很陡的，剂量边际效应非常显著，可以说放疗医生的工作就像在刀尖上跳舞。剂量高一点点，肿瘤控制率上升很多，但损伤率也上升很多；剂量低一点点，肿瘤控制率就下降很多。
不规范、低质量的肿瘤放疗是怎样的？
规范的、高质量的放疗，需要同时做到“打得准”以及“打得狠”。不规范的，低质量的放疗则与之是完全相反，“打得不准”而且“打得不狠”，其结果是肿瘤控制率较低，且正常组织损伤率较高。
“打得狠”在临床有明确的剂量规范，“打得准”在放疗临床也有严格规范，放疗医生不能拍脑袋随便勾画。而且对“打得准”的精度要求非常高，肿瘤一般也就是几个厘米大小，而且放疗流程还可能导致其他的偏差，因此对靶区勾画的偏差可接受度在5%以内。几个毫米的偏差就是10%以上的误差了，这会导致漏照肿瘤和/或多照射正常组织。“差之毫厘，谬以千里”用来形容肿瘤靶区勾画情况再合适不过了。
当放疗医生做不到“打得准”的时候，为了避免因严重急性期反应可能导致的医患纠纷，最常见的放疗质量放水方式就是降低放疗剂量，试图通过这种方式降低对正常组织的严重损伤。但这种做法造成的实际的结果是，不仅肿瘤的照射剂量不达标，而且正常组织接受的剂量也是不低的，因为此时做不到剂量分布均衡。所以不规范、低质量的放疗造成的结果是肿瘤控制率较低，正常组织损伤率也较高，这两者同时发生。


经常有外地进修的放疗医生对带教老师说：“X老师，为什么我们那里放疗的患者常因副作用死去活来的，你们这患者都没什么事情？”他没说的是，因为“打不准”他们放疗剂量可能也是不达标的。如果他们放疗剂量达标，放疗患者副作用会更显著。

我们可以看看规范合格的放疗和不规范不合格的放疗的对比：
1、合格的放疗，vs 不合格的放疗，这两者的正常组织和肿瘤剂量效应的S型曲线是不一样的。正常组织的剂量效应和肿瘤的剂量效应，这两条曲线的距离拉得越开，放疗质量越高，真正实现冰火两重天—肿瘤剂量高，正常组织剂量低。但不合格的放疗，正常组织的剂量效应和肿瘤的剂量效应的曲线挨的比较近。


2、从图中可以看出，因为“打不准”，医生担心正常组织损伤大，会降低放疗剂量，从规范的剂量区间D降低到D1，此时肿瘤控制率和规范剂量相比大幅下降。


3、但即使医生降低了剂量到D1，但是正常组织损伤还是比规范放疗的损伤要大。
为什么放疗复发后再程放疗很困难？
即使患者第一次接受的是规范的、合格的放疗，那么在局部复发后，放疗会非常困难。即使是规范的放疗，也不能保证100%的肿瘤控制率，100%基本是不可能的。只能说，如果放疗医生水平高的话，那么他/她治疗的患者，总体肿瘤控制率较高。
再次放疗的困难主要是由几个原因造成的：
1、复发后再次放疗，还需要给与复发病灶足以杀灭肿瘤的高剂量，否则没法杀灭和控制肿瘤。这会造成正常组织的再次损伤。


2、从放疗辐射中受损的正常组织需要足够的时间修复，有些严重的损伤可能终身无法修复。


3、正常组织有辐射记忆功能，记得自己曾经“挨过打”（受到过辐射损伤）。
我们可以用下图直观的显示再次放疗的困难：

假设第一次接受的是规范的放疗，那么复发之后：
1、要控制肿瘤，复发后再程放疗还需要给与同样高的剂量D，否则肿瘤控制率会大幅下降。


2、因为辐射损伤的累积效应，再次放疗的正常组织损伤率大幅上升。
如果第一次接受的是不合格不规范的放疗，那么再次放疗就是难上加难了。原因在于：
1、不合格不规范的放疗，导致的正常组织受损相对（规范放疗）更为严重。


2、不合格不规范的放疗，导致肿瘤控制率较低，复发的时间相对较短，较短的时间内受损的正常组织难以修复，或修复的很少。


3、综合1和2，很显然：不合格不规范的放疗后复发，本来受损严重的正常组织，得到的修复时间很短。而再程放疗杀灭肿瘤还需要高剂量，这使得放疗难上加难。


相信看到这里，患者/家属会很自然的问一个问题：放疗之后原位复发，再程放疗这么困难的话，为什么不能手术，非得再次放疗呢？我们在后面常见问题中进行了回复：放疗后原位复发，少数患者可以手术，绝大多数患者还是以再程放疗为主。


延伸阅读：癌症所有治疗基本上都是一锤子买卖，
规范化的初诊初治至关重要
癌症/恶性肿瘤本身和其治疗方式具备如下特点，和良性疾病有本质性差别。


1、癌症具有扩散转移的恶性潜能，这是所有良性疾病都不具备的，也是大家谈癌色变的根本原因。癌症可以通过血液循环、组织浸润和淋巴系统进行扩散转移，详细可阅读文章 凶残而狡猾的癌细胞是如何发生、生长、扩散、潜伏和复发的？
2、不规范的癌症治疗，不仅不能控制癌症，且很有可能促进癌症的扩散转移。不规范的癌症治疗（例如晚期患者的不规范手术、低质量的手术（癌症残留）等），还会带来不小的损伤和毒副作用。也就是说对于癌症患者，规范的癌症治疗的总体获益远远大于不规范治疗的整体获益，而不规范治疗的负面效应也远远大于规范治疗的副作用。
3、因为癌症扩散转移的恶性潜能，癌症的治疗，尤其是根治性的治疗，都是大范围、强力度的，以求尽可能根除癌症，降低复发风险。这使得癌症治疗对身体的损伤和消耗大、副作用多、过程不可逆、且治疗的可重复性很差。
因此，对癌症患者来讲，最有可能治愈的机会在初诊初治，规范化、高质量的初诊初治至关重要。如果初诊初治时治疗不规范，导致癌症在相对较短的时间内复发的话，对同一个癌症患者，不大可能对同一部位实施多次外科手术和放疗。即使可以实施，其疗效也是依次大幅下降，但损伤和毒副作用有很强的累积效应，典型的此（疗效）消彼（损伤和副作用）长。因为癌症耐药性的特性，以及药物的毒副作用，多次使用同一种抗癌药物的后果也是此（疗效）消彼（副作用）长的。
根治性的手术：规范化、高质量的手术非常重要。如果第一次手术质量不高，肿瘤局部控制差，导致复发的话，也很难再次手术。
癌症外科手术切除范围很大，术中风险很高，创伤和副作用很大。不能用肿瘤的大小来想象癌症手术切除范围的大小。癌症最基本的原则是对癌症实施整块切除（en-bloc resection），不造成肿瘤残留，也不造成术中医源性播散。这要求：


1）需要手术切除的范围不仅包括肿瘤病灶，还包括可能转移/潜在转移的周围和区域淋巴结等；


2）癌症手术有阴性切缘的要求，以确保癌症不残留，这意味着要切除一些正常组织确保阴性切缘，如下图所示；

3）手术操作本身的技术限制，例如必须切开身体建立手术路径等等。


这多方面因素综合，使得最终手术切除范围是影像上肿瘤大小的数倍。同样大小的病灶，癌症的切除范围远远大于良性疾病的切除范围。这是很多患者和家属想象不到的。谁能想象一个最大维度只有3厘米的肺部肿瘤，需要切除一整个肺叶，丧失20%的肺功能呢？


无图无真相，根治性食管癌手术图示如下：

根治性食管癌手术：紫色部分为切除范围，切除范围是肿瘤大小的数倍，切除大部分食管以及部分胃之后，手术修补残留的胃，缝合成管状拉上来和食管残端连接。很显然，手术的创伤是很大的，术中风险也很高，术后患者生活质量也比较差（因为胃的消化功能基本消失，食量很小，吃一点点就饱胀，很容易出现反流、呕吐、腹泻等症状）。


如果第一次手术质量不高，导致局部控制差术后复发（原位或临近部位复发）的话，再次手术的可能性很小：因为再次手术切除范围仍然很大，需要大范围切除的原因和首次手术一样。再次手术的创伤、术中风险、副作用以及手术的难度（解剖层次不清等诸多问题）是无法再次手术的其他原因。

每种癌症根治性手术都大同小异。例如最常见的胰腺癌切除手术，肿瘤大小如图中红圈标出部分，但切除范围（紫色部分）在肿瘤大小的十倍以上。如果第一次手术局部控制较差，手术后复发的话，也不可能再次手术。有机会我们会讲为什么癌症的手术是一锤子买卖，癌症手术切除范围大、创伤大只是难以再次手术的一个原因而已。


根治性的放疗：规范化、高质量的首次放疗非常重要。如果第一次放疗质量不高，肿瘤控制差，导致复发的话，再次放疗难度很高。


但是整体而言，同一部位再次放疗的可能性比再次手术要高很多。这种差异是多方面的。例如，虽然手术切除癌症是早期癌症最彻底的清除方式，但也是损伤最大、最决绝的方式，癌症部位的器官及周围可能转移的淋巴结，以及一部分正常组织都被切除，相应器官的功能也部分或完全丧失，可说相关部位从形到神、从里到外都被掏空。而放疗保留了患者的器官、组织甚至是大部分的功能，对比手术，放疗的损伤相对较小。
都是局部治疗，放疗在某种程度上和手术类似。根治性放疗需要照射的范围不仅仅是肿瘤，还包括可能扩散的淋巴结和周围组织，加上放疗技术实施的原因，最终照射范围远远大于肿瘤本身。但除此之外，放疗这种方式，有其独特的原因使得再次放疗非常困难。这也是本文正文主要讲述的内容，这里就不多讲了。
那么化疗、靶向治疗和免疫治疗又为什么是一锤子买卖呢？这是由于抗癌药物的耐药性，以及累积的副作用等原因造成。


药物有几个特性，和放疗、手术这两种局部治疗非常不一样。但抗癌药物，不管是化疗、靶向还是免疫治疗药物，都是毒药，只不过毒性大小、作用机制等各不相同而已。


1、药物随血液流遍全身，对全身的正常细胞都可能造成损伤。这和放疗、手术这种局部治疗主要只造成局部损伤和局部副作用有很大的差别。
2、和放疗及手术不同的是，同一抗癌药物可以使用多次，但癌细胞会对药物产生耐药性，如同细菌对抗生素的耐药一样。


耐药之后，该药物正面效果全无，但副作用不减。因为癌症耐药的特性，同一种药物的疗效也随用药次数增加而下降，毒副作用却是累积的。当然，对同一种抗癌药物，类似病情的患者耐药情况差别很大，有的患者可能用了3-5个月就耐药，有的可能用了1年仍然缓解，而有的患者接受该药物完全没有应答，存在着巨大的不确定性。这就是为什么有经验的癌症患者和家属听到耐药两个字脸色立变，可能比一开始诊断出癌症都还要焦虑的原因。这也是为什么晚期患者或复发转移的患者及家属高度关注新药的原因。


3、因此规范的癌症药物治疗强调循序渐进的用药，依次按照一线二线三线……模式用药，以免陷于无药可用只能等死的悲惨境地。抗癌药物第一锤子没挥好，即首次用药不规范（可能是患者/家属盲目追求新药，也可能是医生因为利益关系而使用利益相关度高的药物），很有可能导致患者很快就无药可用，说得直接点就是基本上只能等死。



了解癌症的耐药性，可阅读文章癌症耐药的前世今生之：抗癌药物是如何起作用的？，以及癌症耐药的前世今生之：耐药性是如何产生的？克服耐药的方法有哪些？

如图，如果医生因为3线药物利益相关度高，一开始就直接给患者使用3线药物，相当于直接放弃了1线药物和2线药物这两道本来可以长时间抵挡癌细胞的防线，3线耐药之后患者基本上可能无药可用，再上1线和2线是没什么用的，就像用过最猛的抗生素之后再用初级的抗生素一样，毫无用处。
有时候患者实在没有抗癌药物可用了，医生会采用使用药物→暂停使用药物→再次使用同一药物，或者尝试使用较早以前使用的药物，但是这种做法的有效性很低，风险很高，并没有成为常规治疗，基本是属于死马当做活马医，没有办法的办法。
癌症并不像良性疾病那样有很多次治愈的机会。治愈癌症最主要的机会集中在初诊初治。癌症规范化、高质量的初诊初治是事半功倍，而凑合的、不规范的初诊初治疗则是事倍功半，前者花费可能远低于后者，疗效也远远好于后者。
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