吉利德出手210亿美元押注癌症ADC疗法，靶向化疗时代到来？-1

Struggle

 

吉利德科学（Gilead Sciences）成为今年制药行业的大明星。
 
他们先是凭借新冠肺炎 “疑似特效药” 瑞德西韦收获了全世界的关注，接着在今年 9 月中旬，吉利德宣布了本年度制药行业最大的一笔收购：210 亿美元收购 Immunomedics。这是一家专注于抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，简称 ADC）研发的美国企业。
 
这笔巨资收购的背景值得玩味。
 
豪掷 210 亿美元的背后
 
 
吉利德曾经专注于艾滋病和丙肝治疗，但随着专利到期、仿制药竞争，这两大业务无法支撑公司持续增长。从 2017 年开始，公司转型，大举进入癌症治疗领域，一系列的并购投资彰显了吉利德押注癌症治疗业务的决心。
 
 
图｜吉利德近五年净利润呈下降趋势
 
三年，五次出手。这次收购吉利德豪掷 210 亿美元，基本花光了公司持有的全部现金。资料显示，截止 2019 年底，吉利德公司账户现金达 243.5 亿美元。为了顺利完成交易，公司动用了现金账户中的 150 亿，外加债券融资 60 亿。
 
 
很明显，在吉利德看来，这次“抓了一条大鱼”。吉利德凭什么看中 Immunomedics？后者手里抓了一手什么样的王牌，值得吉利德做出近乎孤注一掷的如此举动？
 
Immunomedics 成立于 1982 年，致力于抗体药物和 ADC 的研发。但是在 2020 年之前，它没有一款新药上市。直到 2020 年 4 月，公司的沙伊图珠单抗（Sacituzumab govitecan，药名为 Trodelvy）获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，成为全球首个治疗三阴性乳腺癌的抗体偶联药物。不止于此，Trodelvy 也成为首个针对 Trop-2 靶点的靶向药物。
 
Immunomedics 是 38 年磨一剑，吉利德更是 210 亿美元掷一注。
 
对此，药明生物执行董事、执行副总裁兼首席技术官周伟昌博士告诉 DeepTech：“已有临床数据显示，Trop-2 是一个很重要的靶点，除了在三阴性乳腺癌，该靶点在多种实体瘤中均有表达。”
 
这意味着吉利德看似买了一款药，其实未来可能治疗多种癌症。公开资料显示，Trop-2 在各种人类上皮性肿瘤中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌和卵巢癌等，或者这才是吉利德愿意出高价的真正原因。
 
Trodelvy 作为 Immunomedics 的拳头产品，三期临床疗效显著，以无进展生存期（PFS）指标来看，接受该药物治疗的患者 PFS 中位数为 5.6 个月；与之对比，接受化疗的患者为 1.7 个月。
 
PFS 指的是“患者在治疗某种疾病或治疗后的时间内，患者与疾病共存，但是疾病不会恶化的持续时间”，该指标用以判断药物治疗肿瘤方面的疗效。PFS 从 1.7 个月增加到 5.6 个月，差距已经足够显著。
 
当前，全球已经有 9 款 ADC 药物上市，其中 6 款是近两年上市的。根据美国市场调研公司 Grand View Research 预测，到 2025 年，全球 ADC 市场规模将达到 99.3 亿美元，未来 5 年将保持 25.9% 的年复合增速。
 
浙江新码生物医药公司（下称新码生物）董事长梁学军对 DeepTech 表示，ADC 的一大优势就是可以批量、工业化生产，从而降低了治疗费用，“未来使用 ADC 治疗癌症，每年费用可以控制在 20 万人民币左右。”这和当前火热的另一种癌症治疗方法 CAR-T 疗法相比有明显优势：CAR-T 疗法由于需要定制，价格昂贵，查询公开资料得知，全球第一款上市的 CAR-T 药物、来自诺华公司的 Kymriah，一次性治疗费用需 47.5 万美元。
 
ADC 由三部分组成，单克隆抗体、毒素分子和用于连接它们的连接子（Linker）。
 
当 ADC 注入人体后，其杀死癌细胞的过程可分为 3 步。
 
第一步，利用单克隆抗体靶向性，找到癌细胞，ADC 与靶癌细胞结合。
 
第二步，癌细胞通过内吞作用，把 ADC“吃到肚子里”。
 
第三部，ADC 分子被癌细胞溶酶体溶解，毒素分子释放，癌细胞被杀死。 
 
 
ADC 药物有点像是拼凑起来的变形金刚。毒素分子来源于癌症化学疗法，而单克隆抗体要追溯到上个世纪 70 年代。ADC 的诞生是医学多种子领域共同进步的结果。
 
用 100 年寻找“神奇子弹”
 
 
哈佛大学丹纳 - 法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）是全球知名的癌症研究中心之一，该机构的名字是为了纪念现代化疗之父——西德尼 · 法伯（Sidney Farber）。
 
1947 年底，受叶酸促进癌细胞增殖的启发，法伯反其道行之，通过给白血病患者注射叶酸拮抗剂（抑制叶酸活性），16 名患者中有 10 名病症得到了暂时缓解。此后，经过一系列实验，法伯开创了癌症的现代化学疗法。
 
所谓癌症化疗，就是用能杀死癌细胞的化学毒素来治疗癌症。在化疗诞生之初，医学还没有揭示癌症的深层次成因，肿瘤医生和化学家只能通过大量实验，去寻找那些能够杀死癌细胞的化学物质。从 1954 到 1964 年，美国癌症化学疗法国民服务中心（CCCNSC）测试了 8.27 万种化学合成试剂、11.5 万种发酵产品和 1.72 万种植物衍生物，每年对 100 万只小鼠开展各种化学实验，就是为了找到一种理想的杀死癌细胞的药物。
 
但每一种化疗药物，都逃脱不了 “杀敌一千，自损八百” 的魔咒。细胞毒素在杀死癌细胞的同时，也会杀死健康细胞和人体免疫系统，化疗到最后往往成为了 “人和癌症谁先死亡” 的竞赛。
 
上世纪 80 年代，正是癌症化学疗法大发展时期。化疗师们尝试各种化学毒素的排列组合，越来越多的药物进入临床试验，越来越强的副作用随之而来。时任国家癌症咨询委员会成员的罗丝 · 库什纳写道：“当医生说副作用是可忍受或可接受的时候，他们其实是在谈论可危及生命的东西。就算你呕吐到眼睛血管爆裂…… 他们也认为不值一提。”
 
肿瘤医生面对病人更是两难抉择：一边是没有把握的新药物组合（副作用），一边是无可逃避的死亡。寻找只会杀死癌细胞，而不会损伤健康细胞的化学药物，仿佛是一个幻想。
 
但科学家的这种努力从未停止过。
 
早在 1900 年，德国诺贝尔奖获得者保罗 • 埃利希 (Paul Ehrlich) 提出了 “神奇子弹” 的概念：让有毒的分子注入人体，攻击癌症细胞而不损伤周围的健康细胞。“神奇子弹”的提出要早于现代化学疗法的诞生。
 
化疗药物是一种子弹，为这颗子弹嵌入“神奇”，则要追溯到 1975 年。
 
这一年，乔治 · 科勒（Georges Kohler）等人设计了杂交瘤技术，产生了一种特殊的抗体。这种抗体由单一 B 细胞克隆产生，高度均一，且只针对某一种特定的抗原起作用，称为单克隆抗体。
 
单克隆抗体由于具有靶向性，很快被应用于癌症治疗。单克隆抗体治疗某些特定癌症的机理是，通过与癌细胞特异性结合，减缓、阻断其增殖，或者介导免疫细胞杀死癌细胞。
 
另一种技术路线则是，对单克隆抗体进行修饰，让它携带细胞毒素，精准找到癌细胞，释放毒素杀死后者。这就是抗体偶联药物（ADC），也是保罗 • 埃利希设想的“神奇子弹”。
 
2000 年，由辉瑞 / 惠氏研发的 ADC 药物 Mylotarg 获得美国 FDA 批准上市，虽然迟到了 100 年，后又因安全问题退市，但是首个 ADC 药物的诞生给癌症治疗带来了新曙光。
 
简单地理解，癌症 ADC 疗法，就是靶向化疗。
 
创新性靶点：新希望、高风险、高收益
 
 
周伟昌说，和传统单克隆抗体药物相比，ADC 的研发和生产要复杂许多倍。ADC 药物由单克隆抗体、毒素分子和连接子组成，将这三部分组合起来并不容易。单克隆抗体属于生物药，毒素属于小分子药物。想要做 ADC，企业必须能同时生产抗体、毒素和连接子，也要有足够的资金实力。早在 1997 年，全球第一个单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）就上市了。而第一个 ADC 药物（Mylotarg）在 2000 年才上市，并且因为安全性问题在 2010 年退市，2017 年再次上市。
 
ADC 研发难点在于，要将靶向（单克隆抗体）和化疗（细胞毒素）用连接子稳定连接起来。周伟昌介绍，一个好的连接子，要满足两个条件。
 
第一个条件是：它既要稳定，又要不稳定，找到两者之间的平衡点需要开展大量研究。稳定是说连接子在血液中无法被分解，否则连接子提前断裂，毒素在到达目的地之前被释放，就会杀死健康细胞；而当 ADC 进入癌细胞之后，连接子要能正常分解，从而释放毒素杀死癌细胞。
 
第二个条件，是尽量保证每个单克隆抗体连接的毒素分子一样多。这一点恰恰是非常难做到的事，涉及到分子层面的操控。一般来说，毒素分子是通过双硫键连接到抗体身上，如果每个抗体连接的毒素分子数量不一致，则很可能同一批药物，病人有时候产生较大的副作用（毒素溢出癌细胞），有时候没有效果（毒素太少）。
 
在这一点上，新码生物采用了不同于双硫键的偶联技术。梁学军介绍，他们使用非天然氨基酸连接抗体，再将毒素分子连接到非天然氨基酸上，这样做的好处是毒素分子连接稳定，数量可以精确控制。
 
去年底，新码生物公布了其 ADC 在研产品 ARX788 的一期临床数据。数据显示，ARX788 在晚期 HER2 阳性乳腺癌患者中，表现出很高的响应率，而且同时几乎没有产生类似其他 ADC 类产品的血液毒性。梁学军认为，这得益于新型偶联方式的稳定性。
 
当前，国内进展较快的 ADC 药物是百奥泰的 BAT8001，已进入临床三期。资料显示，BAT8001 使用了自主研发的连接子，毒素分子则采用美登素（maytansine）。作为国内首个进入临床三期的 ADC 药物，BAT8001 预计 2021 年完成临床工作并申报中国 NDA（新药申请）。
 
根据数据统计，截止到 2020 年 9 月，如果计算国外药企的 ADC 产品在中国进行临床试验的情况，全球进入临床阶段的 ADC 药物，美国有 66 个，中国有 14 个。其中，已经上市的 ADC 药物，美国有 9 个，中国仅有 2 个（罗氏集团的 Kadcyla 于 2020 年 1 月获批和武田制药的注射用维布妥昔单抗，于 2020 年 5 月获批）。
 
 
图｜国内在研 ADC 药物一览 （来源：生辉）
 
从上图中可以看到，当前国内 ADC 产品均以 HER2 为靶点研发。HER2 是抗体药物研发中最经典的靶点之一。作为老靶点，针对它的单克隆抗体研发技术已经成熟，技术也经过多次迭代，开发难度较低。国内企业选择以 HER2 为靶点发开 ADC 药物，主要考量是风险 - 收益权衡。
 
而这次被吉利德看中的 Trodelvy，是第一款针对 Trop-2 为靶点的靶向药物——它被称为创新性靶点（Innovative Target）。
 
为什么 Immunomedics 可以卖到 210 亿美元？这与靶点的价值直接相关。
 
国外专门研究药物研发的机构 Tufts Center 曾经给出了一组数据，展示了开发一款新药的成本到底有多高。数据显示，药物开发周期从临床前靶点筛选到最终上市，平均至少 13.5 年（不包括靶点确认阶段），其中临床前要 5.5 年，临床开发要 8 年。反映到资本成本上，开发一个新药，平均耗资 13.95 亿美元，如果将资本时间成本和机会成本折算进去，这个数字为 25.58 亿美元。
 
但国内药企开发新药成本却要低得多，平均仅在 3 亿人民币左右。举例说明，恒瑞的吡咯替尼研发成本是 5.2 亿元，PD-1（报产）是 1.55 亿元，阿利沙坦酯也不到 3 亿元。
 
为何国内外新药研发成本差距如此之大？原因就在于两个字：风险。国内企业大都做的是 me-too 类药物，失败风险较低。从 ADC 药物均以 HER2 靶点开发可以看出这一点。
 
跟进式开发并不等于只有好处（低投入），同质化竞争会带来新的问题：后开发者的收益难以保证。
 
这从侧面说明了为何一个 Trop-2 靶点就能撑起 Immunomedics 公司的 210 亿美元估值。作为第一个上市的 Trop-2 靶点靶向药物，第一个吃螃蟹的人，公司承担的风险必然要折算到研发成本里；一旦成功，其收益也远非跟进式研发成果可比。
 
高风险，高收益，这是再简单不过的常识；更重要的是，Trodelvy 三期临床给出的初步数据乐观，已经足以折服吉利德。
 
仅仅是最近两年，FDA 已经批准上市了 5 个 ADC 药物。有观察者认为，这预示着生物制药公司从过去十年的临床试验经验中摸索出了解决 ADC 复杂设计难题的策略；吉利德的重磅交易更是把 ADC 的研发热度推向了高潮，这一重磅交易势必激励国内外更多生物公司进军 ADC 战场，靶向化疗大门已经开启。
 
 
 
 
 
 
道翰天琼CiGril机器人API

道翰天琼CiGril认知智能机器人API用户需要按步骤获取基本信息：

• 在平台注册账号
  
• 登录平台，进入后台管理页面，创建应用，然后查看应用，查看应用相关信息。
  
• 在应用信息页面，找到appid,appkey秘钥等信息，然后写接口代码接入机器人应用。
  

开始接入

请求地址：http://www.weilaitec.com/cigirlrobot.cgr
请求方式：post
请求参数：

参数	类型	默认值	描述
userid	String	无	平台注册账号
appid	String	无	平台创建的应用id
key	String	无	平台应用生成的秘钥
msg	String	""	用户端消息内容

 
接口连接示例：http://www.weilaitec.com/cigirlrobot.cgr?key=UTNJK34THXK010T566ZI39VES50BLRBE8R66H5R3FOAO84J3BV&msg=你好&ip=119.25.36.48&userid=jackli&appid=52454214552

注意事项：参数名称都要小写，五个参数不能遗漏，参数名称都要写对，且各个参数的值不能为空字符串。否则无法请求成功。userid,appid,key三个参数要到平台注册登录创建应用之后，然后查看应用详情就可以看到。userid就是平台注册账号。
示例代码JAVA：

import java.io.ByteArrayOutputStream;
import java.io.IOException;
import java.io.InputStream;
import java.net.HttpURLConnection;
import java.net.URL;

public class apitest {

    /**
     * Get请求，获得返回数据
     * @param urlStr
     * @return
     */
    private static String opUrl(String urlStr)
    {        
        URL url = null;
        HttpURLConnection conn = null;
        InputStream is = null;
        ByteArrayOutputStream baos = null;
        try
        {
            url = new URL(urlStr);
            conn = (HttpURLConnection) url.openConnection();
            conn.setReadTimeout(5 * 10000);
            conn.setConnectTimeout(5 * 10000);
            conn.setRequestMethod("POST");
            if (conn.getResponseCode() == 200)
            {
                is = conn.getInputStream();
                baos = new ByteArrayOutputStream();
                int len = -1;
                byte[] buf = new byte[128];

                while ((len = is.read(buf)) != -1)
                {
                    baos.write(buf, 0, len);
                }
                baos.flush();
                String result = baos.toString();
                return result;
            } else
            {
                throw new Exception("服务器连接错误！");
            }

        } catch (Exception e)
        {
            e.printStackTrace();
        } finally
        {
            try
            {
                if (is != null)
                    is.close();
            } catch (IOException e)
            {
                e.printStackTrace();
            }

            try
            {
                if (baos != null)
                    baos.close();
            } catch (IOException e)
            {
                e.printStackTrace();
            }
            conn.disconnect();
        }
        return "";
    }
    
    
    public static void main(String args []){        
            //msg参数就是传输过去的对话内容。            
            System.out.println(opUrl("http://www.weilaitec.com/cigirlrobot.cgr?key=UTNJK34THXK010T566ZI39VES50BLRBE8R66H5R3FOAO84J3BV&msg=你好&ip=119.25.36.48&userid=jackli&appid=52454214552"));
            
    }
}
 

来源：https://blog.csdn.net/m0_47891641/article/details/109059413
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