一文读懂 | 放射治疗相关毒性：病因、管理和预防

Struggle

放射治疗 (RT) 不仅能够根治许多恶性肿瘤，还能有效减症。然而，放疗的生物物理效应并不是针对肿瘤细胞的，也会对暴露的周围器官和组织的产生毒性。CA CANCER J CLIN杂志发表的一篇文章总结了放射治疗相关毒性的研究和临床治疗。作者介绍了人体器官系统的临床背景、病理生理学、危险因素及放疗副作用的表现和管理。电离辐射的作用原理是DNA损伤导致肿瘤死亡，但对正常组织的影响是可能导致急性和/或后期毒性。毒性的表现取决于细胞特征和受影响器官的解剖和生理特点。正常组织的辐射剂量和体积与毒性风险之间通常存在直接关系，这也是大多数指南和推荐剂量限制的由来。放疗毒性的产生是多因素的，主要是患者基线特征和接受其他肿瘤治疗手段的影响。近几十年来的技术进步显着提高了放疗的精准性，使肿瘤受到的剂量最大化，而周围器官受到的剂量最小化，从而降低放疗的毒性。随着肿瘤治疗不断进步，放疗相关毒性的研究是放射肿瘤学研究的一个复杂的核心组成部分。由于一半以上的肿瘤患者需要放疗，因此肿瘤学家和非肿瘤学家了解放疗对不同器官及系统的急性和晚期毒性。

引言
放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，几乎用于所有实体瘤的根治和姑息治疗。放疗通常与手术、化疗和免疫治疗相结合。在美国，超过30%的肿瘤患者的一线治疗需要放疗的参与，并且大约50%的肿瘤患者将在治疗期间接受放疗。肿瘤学家、初级保健医生和其他从事肿瘤治疗、支持性管理和生存护理的医疗人员都应当了解放疗的毒性。在这里，我们回顾了放射治疗的副作用（包括预期和意外）。值得注意的是，有一类单独的、广泛的继发于核事故/武器引起的全身辐射的辐射损伤称为“急性辐射综合征”。对其详细的讨论超出了本文的范围，但急性辐射综合征包括了中枢神经系统 (CNS) 综合征（在几天内，受到从>20 到30Grey [Gy] [1Gy = 100 rad]的高剂量）、胃肠道综合征（在几周内受到5至8Gy 的中等剂量）和造血综合征（几个月内，受到从>1 至2Gy的低剂量）。
辐射杀死细胞的机制对肿瘤细胞没有选择性，最佳放疗是肿瘤剂量最大化和正常组织剂量最小化之间的平衡。因此，辐射毒性研究是放射肿瘤学培训的核心组成部分，实践以大量不断发展的关于毒性概率相关因素的文献为指导。辐射毒性研究也与核医学和不断发展的“治疗诊断学”领域相关，其中与靶向剂相关的放射性核素具有诊断和治疗双重作用，尽管对其疗效和毒性的剂量学研究有限。
外束放疗的现代进展，包括调强放疗(IMRT)、立体定向放疗（立体定向放射外科[SRS] 和立体定向放疗[SBRT]）、图像引导（例如，磁共振成像 [MRI] 引导或计算机断层扫描[CT] 引导的）近距离放射治疗和粒子治疗（例如质子治疗）使临床医生能够更好地保护周围器官，同时选择性地靶向含有肿瘤的区域。最佳的患者体位和器官/肿瘤运动管理，对于最大化高精度放疗的治疗率也至关重要。尽管如此，放疗毒性仍很常见，其是由较高的放疗剂量以及其他肿瘤治疗和基线器官功能障碍的综合影响所致。
表1 处理常见放疗副反应的方法
毒性
发生时间
管理与预防
皮肤、结缔组织和乳房
皮炎
急性
干燥并避免刺激；类固醇乳膏（用于高风险情况：从放疗开始，莫米松0.1% bid）、芦荟、玉米淀粉、制霉菌素粉；粘性硅胶、磺胺嘧啶银、严重潮湿脱屑的病例可以使用 阿片类药物
纤维化
后期
放疗（例如乳房切除重建术后的放疗）后 2-4 周开始使用己酮可可碱（400 mg,bid-tid）和维生素E（400 IU,qd），持续6个月
淋巴水肿
后期
物理疗法（手动淋巴引流）、加压装置/服装、完全减充血疗法
骨痛发作
急性
对于骨转移疼痛，根据预期/观察到的严重程度，在放疗时/放疗前3-5 给予地塞米松2-8 mg qd
中枢神经系统
中枢神经系统水肿/放射坏死
都有
根据严重程度给予≥1-4周的地塞米松2-16mg qd，口服,逐渐减量的类固醇延长疗程；对于难治性坏死，可使用贝伐单抗/手术
认知损害
后期
放疗前：美金刚5-10 mg qd，逐渐加量到第4周增加到20 mg，总共给药24周；放疗后：多奈哌齐5 mg qd，连续6周，10 mg qd，连续18周
头颈部
黏膜炎
急性
盐和小苏打/过氧化氢漱口水或其他含利多卡因、苯海拉明、抗酸剂和/或制霉菌素的漱口水；如果病情严重且影响营养摄入，则使用具有长效（优选透皮）和穿透性的阿片类药物
口干症
都有
含木糖醇的糖果/口香糖、唾液替代品和漱口水
牙列/放射性骨坏死
后期
用于日常护理的氟化物牙托盘；己酮可可碱和维生素E +/- 氯膦酸盐、抗生素和泼尼松用于放射性骨坏死的保守治疗
纤维化（吞咽困难、下巴、颈部）
后期
为吞咽困难的病人寻求言语/语言病理学家的帮助，牙关紧闭的下颌物理治疗，颈部僵硬/淋巴水肿的按摩治疗，针灸治疗疼痛
肺
肺炎
后期
泼尼松40-60 mg qd，连续2-4 周，在4-8 周内逐渐减量，计量和时间取决于严重程度和合并症，并进行胃肠道预防（激素的消化道不良反应）
心脏
心包炎
急性
非甾体抗炎药（NSAIDs）,如布洛芬200-800mg tid，持续1-2周
胃肠道
食管炎
急性
软/流质饮食；抗酸剂、粘性利多卡因（吞咽前）和/或阿片类药物（饭前）；念珠菌性食管炎使用氟康唑进行经验性治疗
恶心
急性
抗酸剂、必要时昂丹司琼或丙氯拉嗪（均为tid，严重时可交替使用）
胃炎/溃疡
都有
避免胃刺激物；抗酸剂及延长质子泵抑制剂的疗程；福尔马林治疗顽固性出血，严重时可行凝血治疗
肠炎
都有
低纤维/残渣/脂肪饮食；洛哌丁胺（qd/bid prn）和/或地芬诺酯/阿托品；顽固性脱水可皮下注射奥曲肽（100 µg tid,3-5 天）
直肠炎
都有
类固醇药膏；对晚期便血可用硫糖铝灌肠、福尔马林和凝血治疗
泌尿生殖道
梗阻性泌尿系统症状
都有
睡前避免喝水，尽量减少咖啡因和酒精的摄入；α-受体阻滞剂（例如在放疗后开始/增加坦索罗辛剂量3-6 个月）；严重时可使用类固醇
膀胱炎
都有
排除尿路感染；非那吡啶治疗排尿困难；抗毒蕈碱药（如奥昔布宁、索利那新）治疗严重尿频、急迫性尿失禁和/或膀胱痉挛
性功能
女性
后期
局部雌激素、定期使用阴道扩张器、盆底物理治疗
男性
后期
磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）、真空装置、泌尿外科干预
注：此表描述了常见放疗不良反应的一般治疗方法，实际患者的治疗应始终个体化。
放射损伤的病理生理学
图1总结了辐射损伤的机制。简而言之，电离辐射直接或间接（通过氧自由基）损伤DNA，引发可能导致细胞死亡的一系列事件。细胞杀伤和抵抗的程度因分化程度和有丝分裂率等特性以及累积和每次分割剂量而不同。

图1 放疗对正常组织产生毒性的病理生理学。电离辐射通过破坏DNA来发挥作用，引发可能导致毒性的一系列事件（毒性的临床表现用红色文字表示）。急性效应通常表现为炎症或上皮细胞减少/重新填充。后期效应通常表现为纤维化、血管损伤或渐进性实质损伤，这可能会损害整体器官的功能。
放疗副作用分为急性、亚急性和晚期反应。急性反应在开始放疗后1或2周内开始，通常是炎症性的或由生长较快的上皮细胞数量减少引起。症状发生的时间与正常组织干细胞重新填充受损组织的周转和转运时间有关；应当告知完成放疗的患者在其康复前化疗的急性副作用可能会继续恶化。晚期放疗副反应通常反映缓慢分裂组织的纤维化、血管损伤或其他逐渐变化，终末器官损伤可能在治疗后数年表现出来。在比较罕见的情况下残留的DNA 损伤有延迟的致癌作用。
由于放疗是局部治疗，受累器官和组织的解剖特性会影响毒性的发生机制和临床表现。器官可以被认为是由并联（例如肝脏和肺）或串联（例如食道和神经）的功能单元组成，每个都有特征性的毒性途径（图2）。

图 2 并联与串联器官架构，以肝脏作为模型。并联器官对接受辐射的体积百分比（以及剩余的功能性实质组织的数量）敏感，但可以耐受小区域的高剂量。对于串联器官，通常情况正好相反，其中一个节段的损伤会影响整个器官功能。
皮肤、结缔组织和乳房
放射性皮炎
在大多数治疗过程中，皮肤、骨骼和软组织都会受到大量辐射。严重的晚期皮肤毒性并不常见，因为高能X射线的物理特性会优先保护表层组织。然而，放射性皮炎（类似于暂时性晒伤）在头颈癌、外阴癌、肛门癌、皮肤癌、四肢癌（例如肉瘤）和乳腺癌的治疗中很常见。放疗副反应是由皮肤上皮细胞减少引起的，症状从轻症的自限性红斑到重症的痛性湿性脱皮都有。许多文献报道的副反应都来自乳腺癌（这里放疗是用于保乳乳房肿瘤切除术后或用于具有高风险特征的乳房切除术后）。乳房切除术后放疗出现副反应的风险最高（大约20%- 40% 的患者出现2-3级的湿性脱皮），因为这种病人的放疗计划中皮肤会接受更高的剂量；此外，乳房较大的女性放疗后出现副反应的风险也很高。皮肤皱襞（例如，乳房下皱襞、腹股沟、会阴）对放疗副反应特别易感。所有临床情况的处理都是相似的，一般皮肤护理包括清洁和避免刺激。在一项随机试验中发现类固醇乳膏（例如莫米松）可将湿性脱皮发生率减少约三分之一。粘性硅胶敷料和磺胺嘧啶银也可有效减少和控制湿性脱皮，应用局部抗真菌药的指征应降低，因为皮肤放疗副反应并发酵母菌感染很常见。在中度至重度病例中可给予阿片类药物止痛药，因为放疗后症状可能会恶化1或2周，然后会迅速改善。
软组织纤维化和乳房美容
在类似于放射性皮炎的出现情况下，皮下软组织可以因高剂量放疗而出现后期纤维化，类似于手术后的伤口愈合，并因手术、放疗和/或化疗的任何组合治疗而加剧。尽管通常是亚临床的，但组织硬化可能会产生疼痛和运动受限。这一副反应是由炎症和急性损伤引起的，导致成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积增加，以及血管功能不全。
尽管>80%至85%接受乳房保护（乳房切除术和放疗）的女性能够有良好或极好的美容效果，但纤维化可能对乳房美容产生不利影响。乳房切除术和重建术后需要放疗的患者将会有更高的美容效果不佳的风险。结果因重建类型和时间（手术后立即或放疗后延迟）而异，尽管证据相互矛盾。对于种植体的重建来说，纤维化可能导致15%至30%的患者发生包膜挛缩和种植体失败。而对于通过自体移植进行的重建，纤维化和血管功能不全都可能导致伤口愈合不良、感染、脂肪坏死和移植失败。放疗后可以开具6个月的己酮可可碱和维生素E（联合用药可以降低血液粘度和炎症反应），从而降低纤维化风险并改善放疗后组织愈合/顺应性。
淋巴水肿
淋巴水肿是任何需要处理淋巴结的外周肿瘤患者都可能会面对的问题（例如，乳腺癌的腋窝，外阴癌的腹股沟，以及四肢黑色素瘤的腋窝和腹股沟），该副反应由纤维化和/或直接切除淋巴结导致淋巴引流受损而发生。症状包括肿胀、疼痛和活动范围受限，可能会立即出现或在数月至数年内出现。
淋巴水肿在乳腺癌中研究最多，对大多数计划进行根治性治疗的患者进行腋窝评估是必要的。淋巴水肿的发生风险和严重程度与手术（前哨淋巴结活检 vs腋窝淋巴结清扫）和放射（仅乳房放疗vs淋巴结放疗）的程度有关。风险范围从前哨淋巴结活检伴或不伴放疗后的5% 到完全腋窝淋巴结清扫后进行全面区域淋巴结放疗后的大约20% 至30%。由于淋巴水肿可能不可逆，早期检测对于预防或延迟症状很重要。物理治疗（包括手动淋巴引流）和压迫是最初的手段。完整的减充血治疗是最有效的，但也是一个激进的方案，包括手动引流、压迫、皮肤护理和锻炼。目前研究者已经在开发涉及淋巴分流术和淋巴结转移的新型手术技术，并取得了可喜的结果。
骨骼
放疗对骨骼的急性影响包括血液学抑制（单独讨论）和炎症。骨转移的姑息性放疗可能会导致急性“疼痛发作”，这主要是由于炎性细胞因子的释放和肿瘤反应，而不是直接的放疗效应。类固醇可有效预防放疗相关疼痛发作和治疗基线肿瘤相关骨痛。一项III期试验表明，接受地塞米松与安慰剂的患者中，分别有26% 和35% 的患者出现疼痛发作，但类固醇偶尔会导致高血糖。
放疗的晚期骨骼副反应对儿童来说最严重，他们可能因骨骼生长受损/不对称而出现畸形。脱矿质和骨质疏松症可能会增加症状性骨折，尤其是肋骨、股骨和骨盆骨转的风险，尽管大多数可以通过保守治疗治愈。骨盆功能不全骨折在女性、老年人和其他体重指数或骨密度低的人中更为常见。一项人群分析发现，接受与未接受盆腔放疗的盆腔恶性肿瘤患者相比5 年骨盆骨折风险绝对增加2% 至8%。椎体骨折可能在脊柱转移瘤放疗后数周至数月发生（SBRT 在3-12个月时风险略高，为10%-15%，但具有更好的肿瘤控制优势）。这些往往是亚急性而不是晚期反应，主要原因是肿瘤细胞死亡造成的不稳定，然而，肿瘤进展的风险超过了放疗带来的风险。
中枢神经系统
急性反应
放疗经常用于治疗脑和脊髓内或附近的肿瘤，包括良性脑肿瘤、恶性胶质瘤、眼部/中枢神经系统淋巴瘤和转移瘤。SRS是脑转移的首选（除非是广泛脑转移），但全脑放疗(WBRT) 常规用于某些情况和某些组织病理诊断（例如，血液系统恶性肿瘤和小细胞肺癌）以及SRS功能不可用的情况。最常见的急性毒性是疲劳，对此知之甚少，但患者在所有放疗过程中都会经历，并且随着接受治疗的体积的增加而增加。接受WBRT 的患者还可能分别因腮腺和泪腺接受照射而发生轻度至中度的急性口干和眼干。接受颅内放疗的患者偶尔会出现头痛、恶心/呕吐以及因全身水肿引起的颅内压升高的其他症状。以上和许多其他急性/亚急性炎性辐射副作用的治疗一样通常使用地塞米松。极端情况下可以使用手术减压。根据原发病理，患者可能有轻度至重度局灶性神经功能缺损，很少有神经系统事件，如中风和癫痫发作（数据缺乏，但可能 <1%）。
神经认知
神经认知变化是广为人知的中枢神经系统照射的潜在晚期效应，在治疗后数月至数年间出现，具体取决于放疗剂量和受照射大脑的体积。在儿科患者中，对发育中的脑组织进行颅骨放疗可能导致低智商和心理健康问题。在成人中，WBRT 后放疗对神经认知的影响进行的研究最深入，然而，对神经认知毒性的评估可能会受到年龄、治疗和疾病相关因素的影响。放疗副反应至少部分是由于海马神经元干细胞的直接抑制，海马是一种与记忆形成有关的器官，其功能障碍与阿尔茨海默病有关。血管内皮损伤引起的延迟微血管变化也可能导致类似血管性痴呆的症状。对这些神经系统副反应的治疗，包括美金刚和多奈哌齐，可能会减轻颅内放疗对神经认知的影响。最近，一项大型随机对照试验发现保留海马体的 WBRT 可改善客观评分和患者报告的神经认知结果，因此，海马体被确立为颅骨放疗的“回避结构”。需要中枢神经系统放疗和鞘内化疗/大剂量甲氨蝶呤（例如，中枢神经系统淋巴瘤）的患者可能会出现严重的、进行性的白质脑病，尽管在大多数临床实践中使用较低的 WBRT 剂量的风险似乎很小（在一项随访6年的II期试验中没有显着的神经毒性）。
放射性坏死
随着我们越来越多地使用SRS来提高放疗剂量，局灶性放疗（同时保留敏感的颅骨功能区域并保持生活质量）导致的放射坏死逐渐增多，这一副反应在治疗后数月至数年出现。对于因转移而接受SRS的患者，放射性坏死的发生率为5% 至20%，具体取决于剂量和肿瘤大小等因素。放射性坏死的病因复杂，中枢神经系统水肿/炎症导致颅内压升高、神经胶质细胞损伤伴神经元脱髓鞘、血管内皮损伤导致缺氧导致血管内皮生长因子(VEGF) 过度表达和小血管的异常血管形成。
发生放射性坏死的患者可能无症状，有轻微的放射学水肿，或者可能有严重的神经系统症状，并伴有类似肿瘤进展的扩大的环状增强。类固醇是有症状患者的首选治疗方法，贝伐珠单抗（一种VEGF抑制剂）对类固醇难治的患者有一定疗效。患者可能需要手术，如果怀疑潜在的肿瘤进展，这可能是首选。最近的证据表明，免疫疗法可能会增加放射性坏死的风险。分次SRS（3-5 次治疗而不是单次治疗）可能会降低这种和其他高风险情况下的风险，因为每次较高的辐射剂量往往会产生更多的晚期效应。
内分泌
垂体腺瘤和其他颅底肿瘤（包括颅咽管瘤、软骨肉瘤、脊索瘤和鼻咽癌）的放射治疗可能会通过影响下丘脑-垂体轴而导致内分泌疾病，并且可能会因手术或肿瘤毒性而累积。放疗对垂体的影响呈剂量依赖性和年龄依赖性；生长激素、催乳素和甲状腺缺乏症出现在剂量<30Gy 时，性腺激素对儿童的影响也很突出，可能会影响生育能力和青春期的开始。在较高剂量（例如，> 50 Gy）下，ACTH 可能会受到影响，同时其余激素的缺陷更为明显。接受垂体定向放疗的患者中，多达50%可能会出现具有不同临床表现的内分泌疾病，因此建议进行内分泌会诊。
其他
在涉及颅骨放疗（尤其是WBRT）的大多数情况下，毛囊干细胞耗竭导致发生不同程度的脱发，而永久性或严重脱发的风险在剂量>40 Gy后随着剂量的增加而增加。晶状体剂量为7 Gy时白内障的风险为20%，剂量>20 Gy时为>70%。由于后期血管损伤的存在，患者有发生年龄相关的脑血管疾病风险，尤其是Willis环内的血管更易发病。
CNS 放疗最严重的后期毒性很少见，包括脑干高剂量并发症、脊髓高剂量放射性脊髓病以及视神经或视交叉损伤导致的视力丧失。毒性反应主要是由神经胶质和血管损伤引起的白质损伤所引起的。目前大量的放疗文献为这些关键器官建立了剂量限制；低于这些限制的剂量产生这些伤害的可能性非常低。例如，根据几项意义重大的猴实验，与暴露的脊髓体积（长度）相比，脊髓对总剂量（剂量>60 Gy时脊髓相关疾病增加）更敏感。随着时间的推移，脊髓对进一步照射的耐受性增加；脊髓在初始放疗后一年或更长时间内可耐受约 50% 以上的剂量。在人类中的临床经验与这些估计一致。为了将特别严重的毒性风险降至可忽略（例如，几乎0%）水平，脊髓（以及类似地，脑干和视束）的通用剂量限制已确定为约50Gy。
头颈部
急性效应
放疗通常单独或和手术、化疗联合用作头颈癌 (HNC)（口腔、鼻旁窦、鼻咽、口咽和喉癌）。IMRT是治疗HNC的标准放疗方式，因为它能够保护敏感的解剖结构。接受HNC放疗的患者通常会出现中度至重度的急性粘膜毒性反应（与治疗量和剂量相关），需要积极的支持治疗。粘膜上皮损伤会导致进行性、疼痛性粘膜炎，这种情况在同时进行含铂类药物化疗时更为严重（随机试验中，3级粘膜炎的相对风险增加了≥50%）。通常需要使用液体或透皮麻醉药物进行疼痛管理。用盐和小苏打或过氧化氢漱口可能有用。常用的口服制剂（如魔法漱口水、BMX漱口水等）包含利多卡因、苯海拉明、抗酸剂和/或制霉菌素的组合。Palifermin（角质形成细胞生长因子）和多塞平（一种三环类抗抑郁药）也可降低粘膜炎的严重程度，但不常使用。患者的营养状况至关重要，有时需要置入营养管；这些应该在暴发性症状出现之前进行，以尽量减少治疗中断。其他常见的急性毒性包括恶心和口干，并伴有令人讨厌的浓稠唾液。由于唾液减少、味觉受体孔堵塞和味觉受体细胞的直接损伤，患者可能在治疗早期出现味觉丧失（味觉障碍）。小型研究表明，补锌具有温和的保护作用。
口干症
口干症（口干）是头颈部放疗的一种常见并发症，在治疗期间发生，需要长达1或 2年的时间改善。口腔干燥症的发生是因为放疗诱导腮腺和下颌下腺中的腺泡细胞凋亡，部分原因是轻微的唾液腺损伤。唾液恢复程度取决于接受阈值剂量的这些器官的体积（腮腺为20-30 Gy，下颌下腺为30-40 Gy）。需要双侧颈部放疗的患者风险最高。氨磷汀（一种选择性放射保护剂）在放疗期间给药可减少口干症，但其使用具有挑战性，因为需要每日静脉输注且毒性反应包括恶心、呕吐和低血压。口腔干燥症的治疗效果有限。建议患者使用刺激唾液的糖果/口香糖（含木糖醇）、唾液替代品和漱口水（例如Biotene）并携带饮料。毒蕈碱胆碱能激动剂可改善唾液流量，但可能引起毒性。使用现代技术，通常可以减少唾液腺的剂量，使长期症状变得轻微或中度。
吞咽困难
和手术、化疗以及局部肿瘤破坏相似，放疗可能会损伤吞咽相关肌肉（包括舌头、咽缩肌和会厌）导致吞咽困难和误吸。口干症、颈部纤维化和罕见的颅神经病变（例如舌下神经麻痹）会加重影响。无论是无法恢复的持续性急性吞咽困难还是晚期毒性，都会导致一些患者需要永久性使用饲管。研究表明，吞咽练习可以改善结果；语言病理学家在管理和确定饮食和饲管需求方面至关重要。幸运的是，在采用现代适形技术治疗可以将咽缩肌和喉部的辐射剂量降至最低，在这部分患者中，严重的晚期吞咽困难不太常见。此外，对去强化治疗的探索正在改变人乳头瘤病毒相关的口咽癌（现在是最常见的变异，对放疗和化疗都非常敏感）的护理标准，在前瞻性试验中，在保持>90%的局部控制率同时，研究者使用降低强度的放化疗来最大限度地减少粘膜炎、口干症和吞咽困难。
牙列
接受 HNC 放疗的患者由于唾液分泌减少及牙釉质和牙本质-牙釉质连接处的脱矿质而有患龋齿的风险。建议进行放疗前和放疗后牙科评估，以及包括局部应用氟化物托盘在内的干预措施。不常见的是，血流减少引起的缺氧会导致放射性骨坏死（现代风险约为 5%），骨骼暴露和坏死，通常是下颌骨。放射性骨坏死的危险因素包括基线口腔卫生差、接受高剂量(>60 Gy)的骨骼区域以及放疗前或放疗后拔牙；因此，一般建议仅拔除无法修复的牙齿。高压氧已在预防和治疗环境中进行了研究，结果好坏参半，仅推荐用于难治性放射性骨坏死病例。一项II期试验显示，使用延长疗程的己酮可可碱、维生素E、氯膦酸盐、抗生素和强的松去除失活组织具有良好的疗效。在54名难治性放射性骨坏死患者中，62%和92%分别在4个月和12个月内愈合。大多数患者通过保守治疗改善。
耳毒性
顺铂（具有已知的耳毒性）通常用于治疗HNC，其与中耳和内耳的辐射效应同时作用时，可能导致听力损失和耳鸣。放疗相关的感音神经性听力损失可能在治疗后数月至数年恶化，其风险随着对耳蜗的放疗剂量而增加（在剂量45Gy时出现某种程度听力损失的风险>30%），这是由血管功能不全、神经元脱髓鞘和毛细胞丢失共同引起的。传导性听力损失可能由中耳结构（如鼓膜）受损或咽鼓管功能障碍导致的积液引起的，这种情况更可能是可逆的。放疗毒性也可能引起前庭功能障碍，包括眩晕和失衡。
其他
由于甲状腺的暴露，甲状腺功能减退症在接受放疗的HNC患者中很常见，建议在放疗后6个月开始筛查。颈部放疗可导致颈动脉粥样硬化增加，并在治疗后的几十年内略微增加中风的风险。一些人建议在放疗后3至5年开始进行超声筛查，因为接受高剂量时颈动脉内膜厚度可能会增加20%至40%。如上所述，接受鼻窦癌和鼻咽癌放疗的患者有发生CNS毒性的风险。放疗与颈部解剖相结合可能导致颈部纤维化、肩部和颈部僵硬、淋巴水肿和牙关紧闭。在严重的情况下，纤维化和对神经的直接损伤（通常在接受更强化治疗的严重疾病区域）可能会产生臂丛神经相关疾病，这也可能发生在肺尖部肿瘤中，很少发生在乳腺癌治疗中（<2%，没有肿瘤相关因素）。包括下颌运动和按摩/手动引流在内的物理治疗很重要，并且在放疗后的早期随访中被纳入。在这些情况下，针灸可以减轻疼痛。
肺
放疗引起的肺损伤在肺癌和食道癌以及其他胸部恶性肿瘤的治疗中很常见，包括（在较小程度上）乳腺癌。肺损伤通常表现为亚急性放射性肺炎或进行性晚期纤维化，临床严重程度与受照射肺的体积相关。毒性反应是由内皮损伤和脆弱肺泡充血，气体交换受损，以及细胞因子介导的成纤维细胞增殖和纤维渗出性炎症级联反应引起的。在亚急性毒性反应中，炎症反应的程度被认为是导致放射性肺炎的原因，其风险与TGF-β和IL-6水平相关。各种放疗指标已被用于预测肺损伤的风险，包括平均肺剂量和肺接受>20 Gy的百分比。
放射性肺炎通常在治疗后数月出现，范围从仅有CT表现（同心圆、实变和磨玻璃样改变，通常在照射野内）或伴有咳嗽和呼吸急促症状，到需要补充氧气的严重肺炎（3级）或住院。肺炎可能独立地由化疗（尤其是紫杉类）和免疫治疗引起。在一项确定免疫疗法在III期非小细胞肺癌中获益的关键随机试验中，放化疗后接受免疫疗法与安慰剂的患者中有34%与25%的患者发生一定程度的肺炎，但发≥3级肺炎的风险较低，约为3 %，对于两个研究组。鉴于心肺合并症在肺癌和食道癌患者中很常见，因此识别治疗相关的肺炎至关重要，因为它通常是可逆的。治疗旨在用高剂量类固醇（40-60 毫克泼尼松在 4-8 周内逐渐减量）抑制炎症反应。
与放射性肺炎相对较早的表现相反，肺泡纤维化会在数年中逐渐进展。症状与残留功能性肺组织的数量有关。大多数接受大剂量肺放疗的患者在CT上会有纤维化的放射学证据，有时还会出现灌注异常。患者的肺功能检查指标可能会下降，尽管他们通常没有症状而无需干预。与其他情形类似，己酮可可碱和维生素 E 可减少放射性肺纤维化，尽管临床意义尚不清楚。治疗前存在的间质性肺疾病可能会使肺放疗毒性的风险增加5倍到10倍。
近端支气管树的高剂量放疗在少数情况下可能会产生严重的支气管或血管损伤，局部肿瘤破坏通常会加剧这一反应。这些包括出血、支气管狭窄和瘘管，因而需要紧急干预。尽管在常规分次放化疗很少见，但在探索 SBRT 治疗毗邻/侵犯隆突、主支气管和/或食道的肿瘤的试验中已经报道了致命的中枢毒性；在这些临床情况下，不太激进（例如，中等）的分割剂量可能更加安全。
心脏
最公认的放疗相关心脏毒性是治疗后数年至数十年缺血性心脏病和心肌梗塞的风险增加，这归因于放疗加速冠状动脉粥样硬化和微血管损伤导致的灌注减少。大多数研究针对的是纵隔淋巴瘤或左侧乳腺癌的长期幸存者，这些患者使用较旧的技术进行治疗，对于淋巴瘤，使用的剂量和体积都比现在大得多。接受曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗的患者的心脏风险也会升高，这些药物本身用于治疗这些恶性肿瘤，可能就会导致心肌病，而与放疗无关。在一项针对1965年至1995年间接受治疗的霍奇金淋巴瘤幸存者的研究中，既接受纵隔放疗又使用蒽环类药物的患者20年心血管疾病累积发病率约为22%，仅行纵隔放疗或蒽环类药物治疗患者的发病率为15%，两者都不用的患者的发病率为7%。
尽管在进行左乳房放疗时使用了“切向”照射野以最大限度地减少心肺暴露，但左前降支和左心室可能会受到偶然剂量，而该剂量与心脏风险直接相关。CT 上的心脏灌注不足最早可能在放疗后6个月出现，并与受照射的左心室体积相关。现在人们普遍认识到这个问题，并普遍采用了包括深吸气屏气在内的技术，从而在放疗时将乳房和心脏分开。和接受乳房局部治疗的早期疾病一起，这些技术可使心脏得到更好的保护。使用屏气技术可减少灌注不足，这可能使心脏风险降到最低。
与乳腺癌相比，在治疗纵隔淋巴瘤、肺癌和食道癌时可能会有更大的心脏体积接受高剂量照射。除了缺血，患者可能会出现心包和瓣膜疾病、心律失常和心肌病。偶尔会发生急性炎性心包炎，但无症状心包积液更为常见（在接受放化疗的肺癌患者中超过15%-20%）。只有少数需要干预，例如行心包穿刺术或心包膜开窗术。在很少的情况中，心包胶原沉积可导致严重的缩窄性心包炎。纤维化改变也可以解释晚期瓣膜功能障碍和限制性（舒张为主）心肌病，尽管心力衰竭本身可能因其他心脏效应而独立或继发发生。最后，放疗可能通过对传导通路的影响导致心律失常风险增加，但我们对其病理生理学知之甚少，并且容易受到并发疾病的混淆。
在接受纵隔放疗的年轻霍奇金淋巴瘤患者中（在现代基于化疗的治疗使得放疗剂量/野大小减少之前），各种类型后期心脏病的风险随着时间的推移而增加，估计在治疗后几十年增加20%至30%。相比之下，肺癌和食道癌患者（更可能有基线心肺合并症）可能较早地出现心脏事件。IMRT和粒子治疗可能会降低联合心肺剂量并可能提高治疗率。心脏肿瘤学是一个不断发展的专业，旨在在潜在的心脏毒性治疗之前对患者进行风险分层，并优化后续的心脏护理。
胃肠道
食管
急性食管炎是肺癌和食管癌治疗后放疗的常见毒性，偶尔也会见于上胸椎骨转移瘤的姑息性放疗。上皮细胞减少和炎症导致的症状在治疗后几周开始，严重程度取决于总辐射剂量和接受高剂量的食道长度。确保充足的营养至关重要，包括使用软/流质饮食、镇痛剂、抗酸剂和含有粘性利多卡因的溶液。通常不需要饲管。排除念珠菌性食管炎（其发生在癌症患者中相当常见）的可能性很重要，因为它与放射性食管炎临床表现相似，经验性治疗的指征较宽。在肺癌的根治性治疗中，IMRT可以最大限度地减少食管剂量，降低食管炎的发生率和严重程度（图3）。
尽管放疗后7到10天急性症状会有所改善，但严重的食管炎会导致瘢痕形成和晚期食管狭窄。许多接受放化疗的食管癌患者也接受了食管切除术，这可能会独立产生狭窄。管理包括饮食咨询/治疗和扩张，这通常需要重复。食管癌治疗的其他罕见但可能严重的后期并发症包括由于神经元损伤和气管食管瘘引起的食管动力障碍（通常与原发肿瘤侵入气道治疗后愈合不良有关）。在一项对212名接受60 Gy放化疗的不可切除的局部晚期疾病患者的前瞻性研究中，25%的 T4病变侵犯邻近结构的患者发生瘘，而T2-T3病变的患者为 8%。
肝脏
高剂量、局灶性放疗用于肝细胞癌、肝转移和胆管癌，毒性取决于放疗后剩余的存活的肝实质的体积（图2）。局部放疗通常耐受性很好，对大多数具有足够基线肝功能的患者没有临床上的显著影响。然而，对于临界患者，放疗可能会在数周或数月内导致肝功能普遍下降、Child-Pugh 评分恶化、腹水增加，在最坏的情况下会导致肝性脑病和死亡。预先存在严重肝硬化（如肝细胞癌）和较大治疗量的患者风险较高。放疗对于毗邻胆管/血管结构的孤立性中央肿瘤尤其有利，因为这些肿瘤的手术或经皮治疗较复杂。通过仔细选择患者（通常是Child-Pugh A级患者和有选择的B级患者）和治疗计划（SBRT、IMRT或质子以确保足够的功能性肝脏，例如≥700 cc），可以最大限度地减少严重毒性。肝胆流出道损伤临床上较少发生，但可导致胆道梗阻（图 2）。虽然很少使用，但全肝剂量>30至35 Gy可能会导致黄疸肝肿大和肝酶升高，尤其是碱性磷酸酶。这些变化被认为代表发生了导致门静脉高压的静脉闭塞性疾病，可能在放疗完成后数月发生。

图3 现代放疗技术的优势。一位III期非小细胞肺癌患者的三维(3D)（左）和IMRT（右）放疗计划规定了靶病灶剂量60Gy。蓝色、绿色、红色和紫色细线分别代表20Gy、30Gy、40Gy和60Gy。粗体红色和橙色线分别代表大体肿瘤和食道。3-D（实线）和IMRT（虚线）计划的剂量体积直方图 (DVH)如下图所示。IMRT使食道、肺和心脏的剂量处于耐受水平。
胃和小肠
放疗通常用于上腹部肿瘤（例如，胰腺、胃和胃食管交界处），通常与化疗和/或手术一起使用。接受姑息性放疗的患者也可能因腹部器官的偶然照射而出现毒性。胃和十二指肠上皮细胞减少和炎症可急性或亚急性产生从轻度胃炎到疼痛性溃疡的症状，有基线胃酸过多疾病会加重这种症状。治疗与胃酸反流和消化性溃疡病相似：抗酸剂、质子泵抑制剂和避免刺激物。放疗后数年可能会出现溃疡和出血，但剂量<50 Gy时风险约为5%。如果保守措施失败，这些可以用福尔马林、凝血或栓塞来干预。辐射相关的恶心被认为是胃暴露所特有的。与上皮效应（在数周内逐渐增加）相反，由放疗引起的恶心和/或呕吐通常发生在最初的几个小时或几天，之后可能会减轻。病因被认为是作用于中枢受体的因子的释放，包括 5-羟色胺-3、血清素、神经激肽-1和多巴胺。这些症状通常可以通过止吐药或短时暂停放疗来缓解。治疗量越小，每日辐射剂量越低，出现严重症状的风险就越低。
在小肠和大肠中，上皮耗竭、炎症和隐窝脓肿形成都可能导致统称为“放射性肠炎”的症状。急性效应在治疗后数周开始，范围从轻度排便频繁/急迫到需要静脉补液的严重水样腹泻。同步化疗（尤其是氟化嘧啶，如 5-氟尿嘧啶和卡培他滨）会加重症状。患有活动性炎症性肠病的患者可能面临更高的风险。建议患者避免膳食纤维，包括可能会加重症状的带皮、种子和绿叶蔬菜的食物。经常使用止泻药（例如洛哌丁胺或地芬诺酯/阿托品），皮下注射奥曲肽通过其抗分泌作用在严重病例中有效。
随着更大的治疗量和更高的剂量，后期放射性肠炎会因闭塞性动脉炎和纤维化变化（包括溃疡愈合的后遗症）的组合而发生，导致吸收不良、出血和胃肠动力受损。接受腹盆腔手术伴或不伴放疗的患者也可能发生晚期小肠梗阻；在 Stockholm III试验中，直肠癌术前放疗和手术的风险为11%。因此，肠道是一个重要的“危险器官”，在放疗计划期间优先避免。对于盆腔恶性肿瘤，通常用膀胱充盈的方法使肠道远离照射野。
接受腹部放疗的患者可能会出现营养缺乏，但放疗的影响程度尚不清楚。胃手术和放疗可能导致铁、钙和内因子（以及随后的维生素B12）缺乏。对十二指肠和小肠的影响可能导致胆汁盐吸收不良和腹泻，这可能可以用消胆胺治疗。由于内分泌（胰岛素和C肽）和外分泌（脂肪酶和 α-淀粉酶）缺陷，接受大量胰腺照射的患者可能需要替代消化酶，并且患糖尿病的风险略有增加。
最后，177Lu-Dotatate（肽受体放射性核素疗法，治疗诊断学的一个例子）最近被批准用于肠道生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤。177Lu-Dotatate 的全身给药使毒性的剂量学评估复杂化，但3期试验的主要毒性是胃肠道作用（与放疗在肿瘤靶点附近的局部作用一致）。然而，也观察到疲劳、脱发和低度血细胞减少症，这可能与全身放疗效应一致。
结肠、直肠和肛门
放疗是前列腺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌和肛门癌的重要治疗方法。虽然近端结肠毒性很少见，但肛门直肠毒性很重要。直肠毒性（放射性直肠炎）的症状包括里急后重、大便频率增加（无大量腹泻）和尿急；一些患者的慢性症状可能持续存在。保守治疗包括饮食调整和止泻药。在直肠癌患者中，症状是由放疗、化疗和手术（例如，低位前切除术）的联合作用引起的，并且在低位肿瘤时更严重。在低位直肠癌、肛门癌和外阴癌放疗过程中，肛管、括约肌和肛周皮肤也可能受到较大照射剂量。急性期，患者可能会出现需要支持治疗的皮肤脱屑。晚期肛门毒性包括狭窄，根据剂量和基线功能，括约肌功能障碍导致一定程度的大便失禁。在一项对54名接受现代治疗技术的肛门癌患者进行的前瞻性生活质量研究中，只有10%的患者出现轻度或中度大便失禁恶化，而2名患者（有基线肿瘤相关性尿失禁）最终因持续性尿失禁而需要进行腹会阴切除术。
宫颈癌和前列腺癌患者的直肠壁局部病灶区域会接受高剂量放疗，这些区域因粘膜变薄和毛细血管扩张在治疗数年后易发生直肠出血（便血）。接受近距离放疗会增加接受放化疗且肿块较大的宫颈癌患者出现直肠阴道瘘的几率，使用现代图像引导技术时其风险会降低。在960名宫颈癌放化疗后接受MRI引导的适应性近距离放射治疗的EMBRACE研究中，直肠剂量>75 Gy的瘘风险为12.5%，而较低剂量的仅为0%至2.7%。对于便血，硫糖铝灌肠是一种适当的初始干预，因为其对粘膜有促进愈合的保护作用。其他治疗包括使用福尔马林（具有凝固特性）和内窥镜干预，包括氩等离子体凝固。在这些情况下保守地进行治疗是谨慎的，因为有可能通过积极干预形成医源性瘘管。
泌尿系统
尿道
尿道和膀胱毒性是前列腺癌和妇科肿瘤的重要考虑因素。对于前列腺放疗，前列腺尿道的高剂量是不可避免的，并且通常会产生轻度至中度的急性阻塞性症状，包括排尿困难、夜尿、尿频、尿急和血尿。该副反应是由直接的尿路上皮损伤和周围前列腺炎症引起的，类似于良性前列腺增生的表现。症状通常对包括α1受体拮抗剂（如坦索罗辛）在内的药物有反应，并在数月内有所改善。
尽管具有基线梗阻症状的患者毒性通常更严重，但放疗和雄激素剥夺疗法有时可以改善后期症状，大概是通过减小前列腺大小。由于尿道狭窄，患者也可能出现后期梗阻症状，这可能需要泌尿外科干预。狭窄可能发生在高剂量放疗（通常<5%）或单独的前列腺切除术中，但在同时需要两者的患者中更常见（在一项3期试验中，单独手术占10%，术后放疗占18%）。尿失禁也可能发生，但通常发生在梗阻后，并且在前列腺切除术后或有经尿道前列腺切除术史的患者中更常见。
膀胱
膀胱毒性（放射性膀胱炎）通过对尿路上皮的直接损伤以及纤维化和血管缺血对尿道括约肌和逼尿肌的影响而发生。急性刺激性症状包括尿频、尿急、排尿困难和痉挛，可用非那吡啶和解痉药（如奥昔布宁）治疗。应排除合并尿路感染。出血性膀胱炎相对罕见，在接受宫颈癌和前列腺癌治疗的患者中，<5 %的患者在治疗后数年发生。 干预可能包括膀胱镜检查与凝块清除或凝血干预。
对于肌肉浸润性膀胱癌，放化疗是膀胱切除术的替代方案。接受放化疗的器官保留治疗的患者可能会发展为慢性低度膀胱炎和膀胱顺应性下降。尽量减少接受高剂量照射的膀胱体积百分比可降低风险。大多数患者的生活质量结果良好，尿动力学检查显示>70%的患者膀胱功能正常。
肾脏和输尿管
尽管肾脏对辐射敏感（低至10-20 Gy的剂量），但鉴于肾脏的并联结构和从高剂量放疗中保留部分肾实质的能力，通常可以将毒性降至最低。放射性肾病仍然与骨髓移植全身照射、腹部小儿恶性肿瘤，包括肾母细胞瘤和神经母细胞瘤（通常需要肾切除术和化疗）以及基线肾病患者相关。肾毒性表现为在放疗后2年内出现亚急性肾功能下降。毒性是由毛细血管内皮损伤导致进行性肾小球硬化和肾小管间质纤维化造成的。放疗导致的输尿管狭窄进而导致肾积水是罕见的，但可能发生在手术期间外束放疗和术中放疗后。在术中放疗病例中适当的输尿管屏蔽和/或避免足以将风险降至最低。
性/生殖
女性
对于育龄期患者，骨盆内恶性肿瘤的放疗和化疗可能会对生育能力、激素和性发育产生不利影响。由于发育中的胚胎有致畸风险，因此几乎总是禁止孕妇进行放疗。卵巢暴露于低至2至5 Gy的剂量会降低生育能力，并通过加速消耗固定卵母细胞池和产生雌激素和孕激素的周围卵泡导致提前绝经。可以通过胚胎或卵母细胞冷冻保存来实现生育力保存。远离照射野（髂嵴上方）的卵巢（卵巢固定术）的手术换位可以保留生育能力和激素的产生。
子宫照射会因血管功能不全和纤维化而减小成人子宫的大小和功能。这些副作用会导致怀孕概率降低、妊娠并发症风险增加以及婴儿出生体重偏低。已经有研究报道了激素替代（促进正常子宫发育）和己酮可可碱和维生素 E（减少子宫纤维化）的治疗方法，但支持疗效的证据有限。
接受盆腔放疗（包括阴道套囊和宫颈近距离放射治疗）的女性有发生性功能障碍的风险。阴道润滑受损以及阴道狭窄和缩短（由于阴道上皮萎缩和纤维化）可导致性交困难和性生活不满。处理措施通常仅限于局部使用雌激素和频繁使用阴道扩张器以保持阴道弹性。在因肛门直肠恶性肿瘤接受盆腔放疗的女性中，使用阴道扩张器进行治疗可以帮助观察和减少前阴道的剂量，通过减少发生放疗相关纤维化的阴道比例来预防狭窄。盆底物理治疗对优化这些患者生存期的生活质量至关重要。
男性
非常低的放疗剂量就会损害精子发生，未成熟的精原细胞对辐射最敏感，其次是精母细胞和精子细胞。由于遗传受损的精子受精有导致胚胎异常的理论上的风险，建议不要在盆腔放疗期间和之后长达1或2年内受孕。睾丸剂量>6 Gy可能会导致永久性不孕，较低剂量会导致持续数月至数年的暂时性无精子症。当需要保留生育能力时，建议进行睾丸屏蔽和精子冷冻保存。Leydig细胞（睾丸间质细胞）相对具有抗辐射性，在剂量>20 Gy时会发生低睾酮血症。
由于对神经血管束和阴茎球的影响，前列腺放疗后可能会出现勃起功能障碍，尽管评估会受到年龄和雄激素剥夺治疗的使用的影响。与前列腺切除术引起的阳痿相比，放疗引起的勃起功能障碍会在治疗后多年增加，后者可能立即发生并且通常更严重。治疗选择包括药物、真空装置和阴茎注射/假肢。
血液学
癌症治疗的血液学效应主要是由化疗引起的，而局部放疗的累加效应通常并不大。尽管如此，大量血液和骨髓的照射可能会导致淋巴细胞减少，这与多种癌症放化疗后的副反应有关。然而，由于淋巴细胞消耗与激活（通过增加抗原呈递）的竞争效应之间的相互作用，放疗具有免疫抑制和免疫刺激性，鉴于免疫治疗和 SBRT的联合应用，这是当前的主要研究重点。造血系统成分的放射敏感性各不相同，淋巴细胞最敏感，循环中的血小板抵抗力最强。红细胞基本上不受放疗的影响，但骨髓纤维化会导致慢性贫血。尽管血小板具有放射抗性，但髓外造血患者即使接受非常低剂量的脾照射，也可能发生显着的血小板减少症。
致癌作用
电离辐射对细胞的影响从细胞死亡到完全的DNA损伤修复，但伴随染色体异常或突变的亚致死损伤可能导致或易患癌症。治疗辐射、诊断放射学和核事故/弹头都具有致癌潜力。鉴于肿瘤形成的潜伏期很长，这些影响在年轻患者中具有最大的临床意义，他们也有快速增殖的组织，可能对继发性肿瘤特别敏感。例如，在青春期激素增加的情况下对发育中的乳腺组织进行照射可能导致成人和早发性乳腺癌的发病率增加5到15倍。对儿童和青少年人群的广泛研究也表明，中枢神经系统、唾液腺、软组织（如肉瘤）、甲状腺和皮肤癌的发病率显着增加。患有神经纤维瘤病或Li-Fraumeni综合征等易感遗传病的患者的风险可能特别高。
辐射致癌作用似乎是一种“随机”毒性，风险随剂量增加而增加，并且没有阈值使得低于该阈值则不存在风险。对于实体瘤，发病率在暴露后数年至数十年逐渐增加，而血液系统恶性肿瘤最早在2年内出现，5至10年后风险下降。虽然成人二次肿瘤发生风险的量化被年龄自然增加导致的风险所混淆，但在照射野内出现的肿瘤提示是与放疗相关的恶性肿瘤。来自宫颈癌的数据表明，与一般人群相比，接受中等剂量的组织的癌症发生率平均会增加2倍。来自前列腺癌的数据显示后期直肠癌风险增加了1.7倍。然而，绝对风险增加取决于基线癌症发病率，并且放疗带来的存活率和/或姑息性益处通常远远超过致癌风险。
结论
巨大的技术进步已显着降低正常组织剂量以及急性和后期毒性风险（图 3）。尽管如此，对任何器官的过度辐射剂量都可能导致严重的发病率。质量保证/改进计划的广泛整合了放射治疗师、剂量师、物理学家和医生的工作，以优化工作流程并确保患者安全。随着免疫治疗、新手术技术和大分割放射计划的不断进步，放射治疗毒性的认识也在不断提高。在可能的情况下，我们建议进行放射肿瘤学咨询，以协助诊断和管理放疗相关毒性；审查包含器官剂量的放疗计划尤其有价值。
文献来源：WangK, Tepper JE. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention. CA Cancer J Clin. 2021 Sep;71(5):437-454.

来源：https://www.163.com/dy/article/GST2BUFS053438SI.html
免责声明：如果侵犯了您的权益，请联系站长，我们会及时删除侵权内容，谢谢合作！