化疗迟早将面临无效治疗的问题，这样治疗可化解危机！

孟想成真

前沿


化疗能有效降低肿瘤负荷，是肿瘤治疗的标准疗法之一。然而，不可忽视的是，化疗同样也是双刃剑，带来严重的副作用，以及随着药物的频繁使用，肿瘤耐药等问题。免疫细胞疗法联合化疗使用，可有效增强化疗疗效，减少化疗带来的副作用，减少患者的痛苦，提高生存质量，同时有效延长患者生存期！

免疫监测失衡
肿瘤发生的起源


我们人体每天都会因为各种致癌因子产生少量癌细胞，但人体拥有强大的免疫系统，及时监测并查杀这些异常细胞。当人体免疫系统查杀能力变弱时，癌细胞未能及时清除，在长时间博弈下，最终导致免疫监测失衡，从而导致肿瘤的发生。
根据免疫编辑学说，肿瘤通过与免疫系统相互作用的三个不同步骤进化：(1) 最初，恶性细胞被免疫效应细胞识别和根除（消除阶段），(2) 稍后阶段，小肿瘤仍然受到（越来越不熟练的）免疫反应（平衡期）的控制，（3）最后，肿瘤细胞失去其抗原特性或建立有效的免疫抑制网络，从而逃过免疫系统的任何控制（逃逸阶段）。

免疫编辑学说
化疗：恢复免疫监测功能

化疗作为肿瘤治疗的标准疗法之一，能有效降低肿瘤的负荷。在国际期刊《Immunity》上发表的一篇综述，阐述化疗疗法的作用机制：恢复免疫监视。

化学疗法可以介导多管齐下的免疫刺激作用，从而恢复抗癌免疫监测。一方面，抗肿瘤剂可以增加恶性细胞的抗原性，提高它们的免疫原性，并增加它们对免疫攻击的易感性。
另外一方面，化疗可以对免疫系统产生各种辅助作用，如刺激先天免疫效应细胞，刺激T细胞的激活，抑制骨髓来源的抑制细胞和M2巨噬细胞，抑制调节性T细胞等通过多个层面影响肿瘤-宿主平衡来恢复免疫监视。

常规和靶向抗肿瘤药物对肿瘤特异性免疫反应的影响许多抗癌剂在临床上以其最大耐受剂量使用，在该剂量下它们可以发挥有效的骨髓抑制和/或淋巴清除副作用，最常见的是导致全身免疫抑制的短暂状态。这样的方案可以耗尽效应细胞和抑制细胞，并可以强制创建新的免疫库，从而“重置”免疫系统。

双刃剑的化疗
副作用与耐药性


然而不可避免的是，化疗存在着许多严重的副作用，包括立即出现的毒性症状和晚期出现的慢性毒性症状，强度从轻度（1级）到危及生命或残疾（4级）不等，身体的所有器官都会受到影响，包括心脏、肺和大脑等重要器官。
同时，化疗最常见的是导致全身免疫抑制的短暂状态，这是双刃剑的选择，一方面可以“重置”免疫系统；另一方面导致免疫力短暂的虚弱，无力抵抗病菌的侵犯，无力清剿参与癌细胞，严重的患者，免疫系统迟迟不能恢复。
耐药性的发展、随之而来的治疗无效和连续的肿瘤复发导致大多数病例的预测结果不佳，并成为当今抗癌治疗的主要限制因素。最新发表在国际权威杂志《Bioscience Reports》上的一篇综述，详细阐述化疗耐药背后的机制。

化疗诱导的选择压力有利于固有的耐药细胞自我更新、增殖，甚至经历促进期转移的上皮间质转化（EMT）传播。肿瘤细胞还可以利用复杂的信号级联在治疗过程中获得化学抗性。这些固有的和获得性的化学抗性细胞可作为未来肿瘤复发的一个组成部分，导致更具侵袭性的转移性肿瘤的发生。

肿瘤耐药机制背后的表观遗传调控
细胞免疫治疗联用化疗
增强化疗的疗效
上文提到，化疗可以耗尽效应细胞和抑制细胞，并可以强制创建新的免疫库，从而“重置”免疫系统。在化疗后，选择免疫细胞回输，可快速恢复免疫系统功能，对于免疫系统恢复缓慢的患者尤为明显。

细胞免疫治疗增强化疗疗效的可能机制如下：首先，细胞免疫治疗增强癌症患者化疗的疗效是基于它们的协同作用。许多可用的抗癌药物可以通过破坏免疫抑制电路来增强恶性细胞的免疫原性，并增加恶性细胞对免疫效应细胞的细胞毒活性的敏感性，这将有利于免疫效应细胞的抗肿瘤功能。
同时，免疫效应细胞不仅能产生大量炎性细胞因子，以减轻抗癌药物引起的免疫损伤，增强癌症患者的免疫监视能力，并额外消除化疗后潜在或残留的肿瘤细胞，甚至包括耐药肿瘤细胞和癌症干细胞。
另一方面，据报道，来自各种实体癌患者的循环造血干细胞和祖细胞表现出普遍的骨髓偏向性，偏向粒细胞分化，这增加了中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR) , 一个不良的预后指标。辅助CIT可以逆转NLR，从而使免疫平衡，减少肿瘤复发和转移。
细胞免疫治疗联合化疗，通过化疗降低肿瘤负荷，免疫细胞清除残余癌细胞，在抑制肿瘤复发和转移发挥重要的作用！

参考文献：
1.The paradigm of drug resistance in cancer: an epigenetic perspective.Biosci Rep.2022
2.Adjuvant cellular immunotherapy in patients with resected primary non-small cell lung cancer.Oncoimmunology.2015
3.Mechanism of Action of Conventional and Targeted Anticancer Therapies: Reinstating Immunosurveillance.Immunity.2013

来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/551137654
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