除手术和化疗，还有更加科学合理的选择：靶向免疫时代的放射治疗

悉尼听巴黎叹息

肿瘤的“精准治疗”在2015年美国总统奥巴马在国情咨文中宣布美国启动“精准医学倡议”（Precision Medicine Initiative）后，掀起了应用与研究的高潮，进一步促进了这个“新概念”在全球的推广。
精准治疗在不同学科领域也有着不同含义。在肿瘤内科治疗领域，由过去大剂量细胞毒药物的应用，已转向常规化疗与靶向治疗和免疫治疗相结合，在显著提高疗效的同时降低了药物不良反应。在肿瘤放疗领域，以多种适形、调强为代表的新技术、以质子重离子放疗设备为代表的新设备，在临床上的广泛应用，能最大限度地将放射剂量集中分布到靶区，使得周围正常组织或器官少受或免除不必要的放射损害，显著提高肿瘤的治疗效果，也降低了放疗引起的副作用。
如今七年已经过去，精准治疗的理念得到进一步发展，特别是针对不同精准治疗手段在肿瘤发展不同阶段的选择和联合应用，开展了越来越多的研究，也获得了振奋人心的结果。
第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5日至12日举办。作为我国临床肿瘤领域最重要的会议之一，走过了25年的CSCO大会汇聚了全国乃至国际肿瘤领域专业人士和广大患者的广泛关注。其中放疗专场主题为“聚焦放疗新技术 融合治疗新方法”。几乎同期，MD Anderson Cancer Center（MD安德森）与上海泰和诚肿瘤医院（上海泰和诚）第二届学术年会在线上召开，MD安德森多位专家学者与上海、广州知名医疗机构的多位临床专家就“免疫治疗：直面癌症全周期”展开了精彩的演讲，几位放疗专家也就放疗与免疫治疗的联合应用进行了主旨演讲。借此机会，小编就采两个大会之精华，总结整理靶向免疫时代的放射治疗。

精准放疗新技术
近年来，放射治疗领域在两个维度上 “精准”发展：
首先是硬件技术支撑下的能量精准，包括X线照射的新技术如三维适形调强技术（3D-CRT）、调强放射治疗（IMRT）、图像引导（IGRT）、容积旋转调强（VMAT）、螺旋断层放疗（TOMO），以及采用不同粒子的质子重离子治疗等，其目的都是最大限度将放射剂量集中分布到靶区的同时，让周围正常组织或器官少受或免除放射损害。
在此“精准”之上，可给予单次更强剂量，一方面加大单次剂量提高了效果，另一方面减少总剂量和治疗次数，降低了对周围组织的伤害、可以提高患者的依从性和治疗效率。

不同“分割“的放疗技术比较，具体癌种的单次剂量和照射次数也有不同。（大分割的“大”指单次剂量的“大”，低分割的“低”指照射次数的“低”）
其次，是在治疗时机与配合上的精准。肿瘤生物学揭示了放疗，特别是高剂量放疗杀伤的肿瘤细胞，其释放的损伤的肿瘤DNA可作为“原癌疫苗”诱导更高的免疫反应，持续时间也更长。之后给予免疫治疗，也能够提高免疫杀伤能力。

Brooks ED, Schoenhals JE, Tang C, Micevic G, Gomez DR, Chang JY, Welsh JW. Stereotactic Ablative Radiation Therapy Combined With Immunotherapy for Solid Tumors. Cancer J. 2016 Jul-Aug;22(4):257-66
早期肿瘤的根治性选择
对于早期肿瘤，如鼻咽癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔癌和淋巴瘤，单纯根治性放疗即有可能临床治愈，获得与手术相仿的五年生存率，已被多个病种指南予以一级推荐。
在CSCO的放疗专场中，中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长王绿化教授分享了“ 非小细胞肺癌（NSCLC）新的治疗格局下放疗的思考”，他表示，IA期可手术NSCLC的扩大新单臂STARS研究结果显示，SABR的长期总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）不劣于手术。除此之外，SABR还是中央型肺癌治疗的优选。在MD安德森与上海泰和诚学术年会上，STARS的主要研究者、美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授在自己的研究之外还介绍了CHISEL，一项3期随机研究的成果，与常规放疗相比，SABR/SBRT改善了 I 期不可手术NSCLC患者的局部控制水平。
在联合治疗方面，过往PEMBRO-RT研究已证实在帕博利珠单抗治疗前，对单个肿瘤部位进行立体定向放疗（SABR）能够提高转移性NSCLC患者的肿瘤反应。新的研究（包括联合阿替利珠单抗、纳武利尤单抗）显示，I-SABR比单纯SABR应用于早期NSCLC，治疗方案可行且耐受性良好。
新辅助治疗的有效尝试
传统新辅助治疗在多病种的治疗中作用遭遇瓶颈。而多项临床研究尝试在放疗基础上增加免疫治疗，或将传统联合治疗方案转变为“放-免联合”，都体现了喜人的治疗前景。
肺癌
在MD安德森与上海泰和诚学术年会上张玉蛟教授介绍，与“化-免联合”对于PD-L1阴性患者效果不佳相比，在NSCLC患者中应用免疫治疗联合SBRT，无论PD-L1表达如何，都能有更好的病理缓解率（pCR）。CSCO会议上，上海市胸科医院傅晓龙教授介绍了在伊匹木单抗（IPI）与纳武利尤单抗（NIVO）联合放化疗后手术治疗可切除和临界可切除肺癌患者的INCREASE试验，结果表明在高T低N临界可切除的特殊肿瘤人群中，IPI-NIVO同步放化疗比传统同步放化疗可提高手术患者的病理缓解率，其pCR为63%，主要病理缓解（MPR）为79%。
肠癌
复旦大学肿瘤医院放疗中心主任章真教授在CSCO关于*免疫治疗时代的直肠癌放疗*的报告环节提出，复旦大学肿瘤医院开展了短线放疗联合CAPOX和PD-1单抗用于局部进展期直肠癌（LARC）全程新辅助治疗的前瞻性、多队列、Ⅱ期临床研究，验证了局部晚期直肠癌新辅助治疗方案的价值，对突破微卫星稳定（MSS）肠癌免疫治疗困境有着重要意义。
食管癌
山东省肿瘤医院副院长李宝生教授的报告名称为“ 局部进展期食管鳞癌放疗相关研究”，他谈到，我国食管癌发病和死亡占到了全球50%以上，其中90%为食管鳞癌（ESCC）。其新辅助放疗联合免疫的临床试验备受关注，最终结果pCR为47%，ppCR为57%，初步达成了试验目标。
晚期肿瘤治疗方式的组合最优解
对于没有手术机会的晚期NSCLC，已有研究发现一线全身治疗后仍未进展的寡转移性NSCLC患者中，相对于维持治疗或观察，采用以放疗为主的局部巩固治疗有效延长了患者的PFS和OS。对于广泛转移的患者，使用“化-免联合”后仅有30%患者产生治疗效果，且有大约60%患者未来出现治疗抵抗。张玉蛟教授在报告中介绍，已有个例和初步研究表明，“放-免联合”对IV期NSCLC患者能极大改善OS，且对PD-L1低表达患者效果更为显著。
未来发展
在CSCO大会的主题报告环节，于金明院士指出：未来，精准治疗的精髓是规范、精准和创新，医学影像、计算平台的进步也将助推精准治疗的发展。
“放-免联合”在更多治疗场景中的应用

• 肺癌PACIFIC研究发现免疫治疗联合化疗后患者OS有提高，但对PD-L1阴性等患者效果不佳，且45%患者会局部复发。正在MD安德森进行的ENDURE研究增加了局部放疗，希望能够改善患者获益。
  
• 考虑到多个转移灶与肿瘤原发灶的异质性、为了更好诱导远隔效应，临床专家也在考虑进一步改善放疗方式，放弃单一病灶照射，采用多病灶（2-5个）照射提高远隔效应。在肺癌的LONESTAR研究中，正在尝试双免联合多靶点照射的效果。
  

AI与大数据支持下的影像引导和靶区规划
四川省肿瘤医院院长郎锦义教授在CSCO会议分享了对“ 21世纪数据驱动放疗”的思考，他指出，人工智能在医疗领域应用广泛，AI与大数据将助力肿瘤领域精准医学的临床研究。在放疗领域，数据驱动的人工智能在器官自动勾画、自动放疗计划、放疗毒性预测、治疗结果预测中大放异彩。
精准医疗不等价于高新技术的集合应用，而是强调针对确定的病人和病情精确选择和应用适宜诊疗方法，而多学科联合将是精准治疗个体化实现的保证，必须改变社会大众和部分专业人员的认知，采用更加科学、合理的诊疗方案，才能让患者得到更多获益。
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