甲状腺癌病理诊断解读

Good

病理检查方法主要包括手术前或复发性肿瘤/淋巴结超声引导下 FNA (UG-FNA)、粗针穿刺、术中快速冰冻切片诊断和术后常规病理,以及分子病理检查。 病理是诊断的金标准,在甲状腺癌术前评估、复发风险分层、指导临床诊疗过程中发挥重要作用。 FNA 细胞学辅助以细胞蜡块和免疫细胞化学方法、粗针穿刺辅助以免疫组织化学染色,有助于术前明确肿瘤性质,以为后续诊疗提供判定依据(如恶性淋巴瘤不推荐手术治疗)。 如有明确的 FNA 细胞病理学报告作为依据,术中快速冰冻切片诊断建议用于淋巴结转移、手术切缘、甲状旁腺的判定。 术后病理检查包括大体检查、HE 切片形态学观察、电镜观察、免疫组织化学检查和分子病理检测等方面,从而明确病变性质、肿瘤组织学类型及亚型、肿瘤大小、侵及范围、腺内播散、手术切缘、脉管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移数和总数、TNM 分期。 分子检测结果有助于肿瘤良恶性鉴别、肿瘤复发风险分层,并为 DTC 靶向治疗提供分子依据。
a. UG-FNA 适用于首诊可疑恶性的甲状腺结节,考虑复发、转移性甲状腺癌的确诊。
b. 术前 UG-FNA 细胞学检测中的分子检测为 2A 类证据。 包括某些特定的基因变异(如 BRAFV600E、RET/ PTC、RAS、PAX8 / PPARγ 等)、多基因检测(如基因表达谱分类 GEC)或者单一的基因突变检测,建议对 FNA 的 Bethesda Ⅲ 级( AUS /FLUS,意义不明确的细胞非典型病变/ 意义不明确的滤泡性病变)以及 Bethesda Ⅳ级( FN / SFN,滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤)进行分子检测(2A 类)。 分子检测结果需要结合个体的临床、影像学以及 FNA 细胞学结果进行解读。 如果分子检测未做或标本量不足,建议重复 FNA。
c. 既往研究认为分子检测对 FNA 标本的 Hürthle 细胞肿瘤的诊断价值有限。 近年来研究发现 Afirma Genomic Sequencing Classifier 以及 ThyroSeq v3 Genomic Classifier 两种检测方法对 HCC 的诊断敏感性分别为 88. 9% 和 92. 9%。
d. FNA 难以诊断 FTC 和 HCC,因其诊断标准为明确血管或包膜浸润。 15% ~ 40% “滤泡性肿瘤”或“可疑滤泡性肿瘤”的病变为恶性,其恶性风险因机构、细胞病理医师、是否除外乳头状核为特点的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤(NIFTP)而不同。 重复 FNA 无法解决这一诊断难题。 但分子检测可能有助于滤泡腺癌的诊断。
e. 细胞免疫化学方法利用细胞涂片或细胞蜡块进行免疫化学染色,免疫组织化学方法及组织蜡块进行免疫化学染色。 两者均可用于肿瘤组织来源、病变性质的诊断与辅助诊断。 其中 TTF-1、PAX-8、TG 为甲状腺滤泡上皮细胞标志物。 降钙素( calcitonin,Ctn)、神经内分泌标志物(如突触素、嗜铬素等)可用于 C 细胞起源肿瘤(如髓样癌)的鉴别诊断。 CD34 为血管标记,D2-40 为淋巴管标志物,可用于肿瘤脉管浸润的辅助诊断,在滤泡性肿瘤的判定中尤为重要。
f. 术前粗针穿刺病理检查用于细胞学诊断为 Bethesda Ⅴ 类或Ⅵ类、考虑恶性淋巴瘤、转移性癌或者不能明确分类、需免疫组织化学方法辅助诊断的病变。
g. 术中快速冰冻检查推荐应用于淋巴结转移的判定、甲状旁腺的判定。 术中快速冰冻在滤泡性肿瘤诊断与鉴别诊断中作用有限。
h. 手术标本细胞印片细胞学检查有助于判定甲状腺乳头状癌细胞核特点,在与髓样癌、滤泡性肿瘤的鉴别诊断中具有重要意义。
i. 术后常规病理检查包括大体检查、HE 切片形态学观察。 其中大体检查应包括以下内容:标本类型、肿瘤部位、肿瘤大小、大体形态、肿瘤与毗邻组织结构的关系、淋巴结检出数目、大小和分组。 光镜检查应包括以下内容:组织学类型、肿瘤大小、侵及范围、腺内播散、切缘、淋巴管、血管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移数和总数、TNM 分期。
j. 根据 2017 年 WHO 甲状腺肿瘤分类,DTC 主要包括 PTC,FTC 和 HCC,共占甲状腺癌的 94% 。 PTC 是指甲状腺滤泡上皮细胞起源、具有特征性 PTC 细胞核特征的恶性上皮性肿瘤。 根据组织学特征,2017 版 WHO 将 PTC 分为 14 个亚型,侵袭性形态特征、甲状腺外浸润和淋巴结转移等提示肿瘤复发风险高。 高细胞亚型、鞋钉( hobnail)型、柱状细胞亚型和实性型为高侵袭性 PTC,基因型相对复杂。 甲状腺 FTC 定义为甲状腺滤泡上皮细胞起源、缺乏 PTC 细胞核特征的恶性肿瘤,大约占甲状腺癌 10% ,5 年生存率近 88% ,10 年生存率为 78% 。 通常具有包膜浸润性生长。 诊断 FTC 须判定包膜和/ 或血管浸润,可分为以下三类:
①微小浸润型(仅包膜浸润);
②包裹性血管浸润型;
③弥漫浸润型。
HCC 多呈实性梁状结构,滤泡结构罕见,可见灶性小细胞,可由纤维结缔组织分割为巢团状或簇状,肿瘤含少量间质,可形成假乳头结构。 不具有 PTC 细胞核特点。嗜酸细胞肿瘤良恶性诊断标准与 FTC 相同。 HCC 不同于 FTC 的特异性表现是可发生颈部淋巴结转移,亦可侵犯静脉经血道转移至肝、肺和其他远处器官。 因 HCC 较易出现碘抵抗,临床治疗方案较 PTC 和 FTC 局限。 微小浸润性 HCC 总体生存率约85% ,弥漫浸润型约 10% ,伴有低分化组织学特征者预后更差。 小部分 HCC 转化成间变性癌,可发生在复发性 HCC,也可发生在具有 HCC 的背景病变中。
k. 对形态学为 PTC 的病例,在可能的情况下进一步报告可能提示不良预后的组织学亚型,如高细胞亚型、柱状细胞亚型、实体型及鞋钉亚型等;如所含对应肿瘤成分达不到某一亚型的诊断标准,应注明提示不良预后的组织学亚型所占比例。 对形态学为 FTC 的病例,需评估血管内癌栓数量。 对于淋巴结转移,应评估最大病灶大小、是否微小转移、转移淋巴结被膜外是否有侵犯。
l. 儿童起源于甲状腺滤泡上皮细胞的分化型甲状腺癌组织学类型略少于成人。 具体组织学分型和病理学分型的镜下表现与成人甲状腺癌并无不同。 最新流行病学调查显示,PTC 及其亚型约占儿童甲状腺癌 80% 以上,其次是 FTC(10% )和甲状腺髓样癌。 在 PTC 中最常见的是经典型(48% )、弥漫硬化型(16% )和滤泡亚型(15% )。 儿童甲状腺癌中约 37% 为高危型PTC。 低危型 PTC 包括经典型、滤泡亚型和包裹型三个亚型。 高危型 PTC 包括高细胞型、弥漫硬化型、实体型三个亚型。HCC 约占 DTC 的 5. 8% 。 发病年龄趋向更为年幼患者,最小 7 岁。 儿童型 HCC 预后与其他类型无差异。
m. 在 DTC 中,RAS 的突变率仅次于 BRAF。 RAS 突变在 FTC 中最为常见,其次是滤泡型 PTC,在经典型 PTC 突变率则较低。 RAS 突变和 BRAF 突变通常是互斥的。 中国人群的 PTC 中 RAS 突变率仅为 2. 8% ,这远低于西方国家,其中 NRAS 的突变最为常见。 对于 FTC,亚洲人群的 RAS 突变率略高于西方国家(34% vs 27% );而一项国内研究发现 FTC 中 RAS 突变率约为 16%。 RAS 基因突变既可以发生在恶性结节中,也可以发生在良性病变中,单独采用 RAS 用于甲状腺结节的良恶性的鉴别诊断以及评估预后存在局限性。
n. TERT 启动子突变与肿瘤高侵袭性密切相关。 在 FNA 标本中联合检测 BRAF、RAS、TERT 启动子等基因变异情况有助于提高确诊率;同样,在手术标本中联合检测 BRAF、RAS、TERT 启动子等有助于评估和预测甲状腺癌的生物学行为。
o. RET 基因融合是 PTC 中最常见的重排变异,在中国人群中发生率约 8. 5% ;已发现十几种 RET 基因重排类型,最常见两种类型是 RET/ PTC1(CCDC6)和 RET/ PTC3(ELE1 / ARA70 / NCOA4) 。对 RET 重排好发于儿童及放射相关 PTC 的观点仍存在争议。 需要注意的是,RET 融合可以发生于腺瘤、桥本甲状腺炎等其他良性甲状腺病变中。 其他 RTKs 的基因变异有 NTRK3(2. 5% )、NTRK1(0. 8% )、ALK(0. 3% )。 NTRK 和 ALK 的变异相对少见,其诊断价值以及临床相关性尚待进一步的研究。 PPARγ 基因重排主要发生于滤泡性病变,重排类型常见为 PAX8 / PPARγ,其次是 CREB3L2 / PPARγ;在 FTC中发生率最高,在滤泡型 PTC 中也可检测到;此外也会出现于滤泡性腺瘤、恶性潜能未定的滤泡性肿瘤中,既往研究发现该变异与肿瘤侵袭性及预后无关。
p. 对于晚期的、侵袭性的、危及生命的肿瘤(不能切除的复发性/ 持续性病变、软组织、骨以及中枢神经系统转移),推荐行基因组检测有指导意义的基因突变(ALK、NTRK、RET 基因融合)、DNA 错配修复(deficiency of Mismatch repair,dMMR)、微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)以及肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)。

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