浅析最终灭菌与非最终灭菌工艺

孟想成真

浅析最终灭菌与非最终灭菌工艺###

作者：诺和晟鸿
关键词：无菌产品、最终灭菌、非最终灭菌
无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。（GMP附录1第四条）而注射剂是工业生产中常见的制剂。注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。为保证产品的安全性、可靠性和质量可控性，选择适合的灭菌工艺保证产品的安全可靠的重中之重。
以小容量注射剂最终灭菌和非最终灭菌两种剂型为例，其二者在生产工艺上有相近之处，但二者之间存在本质区别，其在生产工艺环节中最大的区别在于：最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的，而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外，还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成。无菌药品的生产要求其生产的环境、人员和设备的洁净等级必须符合GMP的要求，在生产过程中应避免药液的二次污染。灭菌工艺应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性、灭菌后物品的完整性和稳定性，并兼顾经济性等因素。只要物品允许，应尽可能选用最终灭菌工艺灭菌。
最终灭菌注射剂的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。非最终灭菌方式生产的无菌分装注射剂一般是不耐热且不能进行成品灭菌的药品，所以必须特别强调药品生产过程中的无菌操作。其生产作业区的无菌操作与非无菌操作应严格分开，所有从非无菌操作区进入无菌操作区的物料器具必须经过严格灭菌，生产人员应按无菌作业要求进行人净程序。
最终灭菌的无菌生产工艺通常要求在严格的生产环境中进行产品灌装和容器密封。在这种环境下进行灌装和密封能够尽可能降低中间产品的微生物和微粒污染，结合后续的无菌工艺，更好的确保产品的无菌保证水平。在最终灭菌前，药品、容器和密封组件可以将灭菌前药品的微生物污染水平控制在较低的范围内，但不能达到无菌状态，所以产品在最终容器中密封后需要接受灭菌处理，比如热力学灭菌或辐射灭菌。最终灭菌的产品微生物存活概率不得高于10-6。
在非最终灭菌的无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起，因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在更为严格的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。对于最终灭菌的无菌生产工艺，非最终灭菌的无菌生产工艺存在更多的可变因素，在组合成最终的无菌药品之前，产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌处理。如铝瓶容器进行干热灭菌，胶塞进行湿热灭菌，药液进行过滤除菌、与无菌产品接触的气体要过滤除菌等。以上生产工艺均要求验证并进行过程控制，任何一个工序发生失误，都可能导致产品受到污染。因此以非最终灭菌的无菌生产工艺生产的无菌产品更应该建立严格的无菌保证体系。
无菌产品直接进入人体血液，应在整个无菌工艺过程中控制微生物、内毒素和微粒污染，由于无法对半成品进行灭菌处理，并且非最终灭菌工艺在生产过程中有暴露带来的污染风险，因此在该类工艺中应更关注无菌工艺的失败带来的风险。非最终灭菌无菌原料药无菌保证的风险主要来自于产品灭菌／除菌前微生 物污染水平的控制、灭菌／除菌工艺的可靠性、包装容器的密封完整性、无菌工 艺模拟验证和无菌保证管理体系。

总而言之，最终灭菌与非最终灭菌工艺最大的差别在与对无菌作业区的布置和规范要求，企业在选择时应充分考虑到相关的布局、人员、工艺处理、设备及公用系统的差异，各方配合，不论是最终灭菌或是非最终灭菌，都应能够稳定生产出符合GMP规范和质量要求的产品。
参考文献
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来源：https://www.toutiao.com/article/712937175********84
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