MRI神经黑色素敏感成像技术

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本期内容给大家介绍一种成像技术，NM-MRI，神经黑色素敏感成像技术。
关键词：neuromelanin, Parkinson's disease （PD）, NM-MRI, substantia nigra (SN)

本期内容给大家介绍一些新的MRI成像技术，对于诊断或者科研还是非常有用的。
神经黑色素敏感成像，这个词可能听过的人不是太多，如果不是专门搞神经影像接触得比较少。神经黑色素敏感成像（neuromelanin sensitiveMRI, NM-MRI），又被简称为NM-MRI。其中，neuromelanin是神经黑色素，sensitive则代表这个序列对于神经黑色素这种成分敏感，可以用来探测或者检测神经黑色素的含量。神经黑色素是多巴胺能神经元（dopaminergic neurons）中的深色色素。


一.临床背景
神经黑色素敏感成像技术的提出，肯定是为了解决临床问题，那么这种技术主要是用来进行帕金森病的早期诊断，被认为是非常有潜力的一种生物标志物（Biomarkers）。
帕金森病（Parkinson's disease,PD）是一种常见的中老年神经退行性疾病。PD诊断主要依据患者的典型临床表现，比如静止性震颤，但是早期PD与另外一种震颤性疾病特发性震颤(essential tremor,ET)比较难鉴别。影像学表现如果能够早期提示或者诊断PD则是非常有用的，因为PD目前尚无根治方法，只能够早期诊断，给予保护性的治疗。在震颤性疾病中，排第一的是ET，第二的就是PD。一般认为ET大部分是良性的，但也可能造成功能丧失。而PD就比较严重了，是一种进行性的神经退行性疾病。研究发现，PD患者在早期黑质（substantia nigra, SN）中的多巴胺能神经元就已经死亡了30%。神经黑色素NM存在于黑质多巴胺能神经元中，神经黑色素可以结合有毒的金属离子，比如铁离子，起到对细胞的保护作用。而PD患者黑质中神经黑色素明显缺失，这就给影像诊断PD提供了一些依据。

图1、2：正常人和帕金森病患者相比，黑质的变化（左边正常人，右边帕金森病患者）[1]



这里注意，等下要讲解剖，黑质的位置可能和上面的图1、2都不同，这是由于很多书籍在进行解剖展示的时候，有时候下方是前，上方是后。神经黑色素NM可以和铁离子结合，形成神经黑色素-铁复合物，这种复合物具有顺磁性效应，可以导致T1值缩短，因此采用T1加权像来得到高信号可以反映NM的含量。另外神经黑色素-铁复合物还可以产生磁化传递效应（magnetization transfer,MT），因此扫描中也可以加入MTC来进行成像。
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二.相关解剖
要进行黑质的神经黑色素成像，首先得了解解剖，熟悉黑质的位置和形态。

图2：黑质解剖结构[2]（冠状位）

如图2所示，黑质位于中脑大脑脚背侧皮质内的核团。

图3：黑质解剖结构[2]（横切面）（注意图片中的前后，这个下面是A前，上面是后P）

根据解剖结构，可以把黑质分为：外侧部，黑质网状部（substantia nigra pars reticulate, SNr）和黑质致密部（substantia nigra pars compacta,SNc）。黑质致密部和外侧部与A9组的多巴胺能神经元相联系，黑质的网状部由大的多极细胞组成。


三.影像解剖
影像解剖由于是断层扫描，可能由于切层的原因，黑质在MRI上显示的并不像解剖图像上一样，所以这里特意地写一下黑质的影像MRI解剖。

图4：黑质的MRI解剖[3]

如图4所示，图中红色的区域为黑质，准确地说应该是黑质的致密部（SNc）居多。由于这个区域有黑色素-铁复合物，所以在不同序列中，其信号强度不同。
理论上，在T2加权像或者T2-FLAIR中应该为低信号，显示为黑色；而在T1WI中则应该为高信号，显示为白色。
这里要注意，很多学影像的都经常把红核和黑质一起喊，红核（nucleus ruber, NR），不要写成red nucleus在不同层面它和黑质的位置关系不同，这一点原来也困扰我。我看有些图，红核明明是在黑质的前面，怎么有些层面红核又跑到黑质后面了。大家看书的时候要注意图片的前后。

图5：红核和黑质的MRI解剖



如图5所示，蓝色区域是黑质SN，红色区域是红核NR。



四.NM-MRI序列
铺垫了这么多，咱们回到主题，还记得主题是什么吗？就是神经黑色素敏感成像NM-MRI。其实主要就是为了显示黑质中的神经黑色素。前面我们讲了，黑色中的神经黑色素可以和游离的铁离子结合形成神经黑色素-铁复合物。
神经黑色素本身具有顺磁性，能够缩短组织的T1值和T2值，这点和黑色素瘤的信号特点一致，也就是在T1WI上应该表现为高信号，而在T2WI上表现为低信号。当然，黑质由于比较小，而且神经黑色素含量不一定多（特别是PD的患者），如果成像序列不敏感，则不容易显示。否则用常规的T1WI及T2WI就可以，为什么要费劲提出NM-MRI。
神经黑色素-铁复合物又具有磁化传递效应，所以目前国际上比较认可的NM-MRI主要采用的序列是以T1WI为主的梯度回波序列结合MT（磁化传递技术）。当然，要很好地显示黑质，还需要把空间分辨率做高，图像信噪比做大。
为了更精确的定位，一般可以先进行一个T1WI结构像扫描，采用的是磁化准备的3D T1WI梯度回波序列，比如西门子的MP-RAGE或者飞利浦的3D T1-TFE。

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扫描完结构性之后，再采用这些图像来定位就比较精确了。此时可以进行NM-MRI成像，一般推荐的序列是2D或者3D的梯度回波T1WI序列再结合磁化传递技术[4]。
我这里也设计了一个序列，如果比较规范化的，应该先扫描一个3D T1WI，进行三个方位重建，然后定位。其实扫描一个快速SWI，采用SWI图来定位是非常方便的，本身SWI对于核团的显示就比较清楚。

图6：NM-MRI扫描方案

如图所示，比较规范化的扫描是先扫描一个3D T1WI，然后重建三个方位，然后来定位。当然，先扫描一个SWI也是可以的。

图7：NM-MRI定位

五.NM-MRI序列扫描参数
这个部分相信是大家最关心的，就是NM-MRI序列的扫描参数。我们还是以目前大部分公认的3D梯度回波T1WI结合磁化传递的序列来作为NM-MRI序列给大家介绍参数。
查阅了大部分国外的NM-MRI文献，发现，用不同设备做的，参数差异大。而且即使同样用飞利浦做的，同样是3T，按照文献里的Method参数，调出来差异很大。
究其原因，还是因为大部分文献的参数，写得不完全。我查了很多文献，对比度参数非常缺失，可能就写了一个TE、TR，实际上如果是3D FFE或者3D TFE，光有这个，大家是改不出来的。

图8：NM-MRI图像

图9：NM-MRI图像



如图所示，图中亮的那个就是黑质，这个图像还是不错的。由于采用的是志愿者扫描，需要记住，黑质中多巴胺能神经元、铁、神经黑色素含量和年龄也有关系。我发现年龄大一点的，扫描出来要明显一点。比如我们看SWI，年龄60多岁的，比30多岁的，明显红核和黑质要清楚得多。

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图10：这个SWI，红核和黑质非常明显

上图所示的SWI，效果非常明显，但不是每个人都这样，这也和年龄及神经黑色素含量有关。
说回NM-MRI序列，我是在飞利浦3D FFE的基础上修改的（注意是FFE不是TFE），最早有日本文献是采用3D TFE的[5]。

图11：序列参数一览

好多文献写的FOV是220，其实不用这么大，140~160mm就足够了。相位编码方向RL左右，采集体素方面，当然体素越小分辨率越高，但是太小了，信噪比低了。我自己试了很多序列，差不多采集体素在0.75~0.85mm之间是可以接受的，再小了时间长，信噪比低；再大了，边界显示不清楚。重建体素可以设置为0.4mm左右。
由于是3D序列，扫描层厚可以1mm，内插0.5mm。因为只关注黑质这个区域，所以扫描层数可以缩小，扫描范围精准，这就要求定位精准了，这也是为什么推荐用SWI的图来定位。

图12：NM-MRI序列对比度参数

有人怕信噪比不够，可以NSA设置为2，这样扫描时间会翻倍，此时可以增大一点并行采集。比如我图12的序列，2次采集，扫描时间7分钟。

上面是对比度的参数，这个是非常重要的，我直接把图给出来，大家可以修改。
TR设置为shortest，TE推荐采用2.3mm（第一个同相位时间），TE要达到2.3ms，需要采集带宽保证足够。
这里一个关键是磁化传递MTC要打开，选择off resonance，很多文献给了详细的MTC的参数，比如翻转角和频率。实际上很多公司的MTC你是看不到参数的，打开，选择off resonance就可以了。

图13：这个参数非常关键

打开MTC后，TR会显著延长，这是没办法的，而且扫描时间会延长。但是，如果关闭MTC，信噪比很很低，而且没有对比。我做了测试，大家可以看下图。

图14：左边MTC打开，右边MTC关闭

图14所示，关闭MTC，基本上黑质神经黑色素的高信号就很不清楚，显示得很差。打开MTC还有一个好处是降低其他脑组织的信号。

图15：NM-MRI对比度参数



图15显示了另外一些扫描参数。TR设置最短，因为打开了MTC，实际上的采集TR会达到85ms。TE设置为最短的同相位时间（2.3ms，有的公司是2.2ms）。
WFS非常重要，WFS越小，采集带宽越小，信噪比越高，但是最短TE会延长。所以，要保证TE=2.3ms，WFS不能太小，用户可以自己试几个，看最小能让你多小。我这边试了不同序列，一般最小到达0.75-0.8就是极限了。
翻转角是另外一个重要的参数，因为有Ernst最佳翻转角。
NM-MRI这个序列可以发现，翻转角减少，信噪比反而增加。大部分文献推荐是30°或者40°。但是，翻转角减少，T1对比度减少。所以，我这边设置的是30°或者25°。
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基本的参数就给大家了，大家应该能把这个序列调出来。当然，我还是强调一点，不同年龄组的人，扫描出来，神经黑色素的亮度、范围可能会有微小差异。有的人扫描出来，对比度非常明显；有的人扫描出来，感觉神经黑色素显示的范围不是那么大。

图16：NM-MRI图像

有文献推荐采用2D的梯度回波结合MTC来做，这里不推荐。我测试了一下，2D的梯度回波，扫描层厚1.5mm，扫描出来的图像，脑池会亮，这样基本上就很难看了。

图17：2D的NM-MRI序列，虽然黑质及神经黑色素也显示了，但是脑池亮了

六.总结
本期给大家介绍了一下NM-MRI序列，可能有部分老师没有听说过这种成像技术，通过本文大家可以尝试一下。















参考文献：

• National Library of Medicine
  
• Susan Standring（主编）, 徐群渊（主译）.格氏解剖学（第39版） [M]. 北京大学医学出版社, 2008.
  
• Li C, Chen M, Zhao X, et al. Chemical Exchange Saturation Transfer MRI Signal Loss of the Substantia Nigra as an Imaging Biomarker to Evaluate the Diagnosis and Severity of Parkinson's Disease [J]. Front Neurosci, 2017, 11.
  
• Salzman G, Kim J, Horga G, et al. Standardized Data Acquisition for Neuromelanin-sensitive Magnetic Resonance Imaging of the Substantia Nigra [J]. J Vis Exp, 2021, 08 (175).
  
• Ogisu K, Kudo K, Sasaki M, et al. 3D neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging with semi-automated volume measurement of the substantia nigra pars compacta for diagnosis of Parkinson’s disease [J]. Neuroradiology, 2013, 55 (6).
  

2022.2.18     周五     于        福州
     Viktor   Lee    李懋


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