张建国 | 肝内胆管结石内镜诊治进展

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文章转载自：中国普外基础与临床杂志

张建国教授，主任医师、硕士生导师、哈佛大学访问学者，中国医科大学航空总医院消化科主任。擅长消化系疾病的内镜诊疗，包括 ERCP、ESD、POCPS、STER、POEM、EFTR、NOTES、EUS 等。任中国消化内镜学协同创新平台主任委员、中国发明协会理事、中华医学会消化内镜学分会设备研发协作组委员、北京医学会消化内镜学分会委员。
摘 要
肝外胆管结石的内镜治疗已经很成熟了，但是因为种种原因，肝内胆管结石的内镜治疗却面临着诸多困难与挑战。随着新型设备的诞生和技术的进步，肝内胆管结石的内镜治疗迎来了新的机遇，包括经口胆管镜技术、超声内镜技术等均已显示出良好的应用前景，内镜治疗将成为肝内胆管结石治疗中不可或缺的重要组成部分。
肝内胆管结石由于其特殊的解剖原因，内镜对其诊治远不像肝外胆管结石那样成熟普遍。肝内胆管结石的内镜处理存在两个路径：一个是经自然腔道即经十二指肠主乳头进入肝内胆管路径，另一个是跨壁路径即超声内镜（endoscopic ultra- sonography，EUS）引导下经胃壁（或十二指肠壁或空肠壁）进入肝内胆管路径。前者是在内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangio- pancreatography，ERCP）基础上实施，相对成熟一些；后者则属于EUS引导下的新型介入技术，其并发症、近期远期疗效等尚不明晰，仍在探索中。无论哪种入路，对肝内胆管结石的内镜处理都是一个颇具挑战性的话题，本文将对此进行阐述。
1肝内胆管结石内镜处理的关键难点在哪？
肝外胆管结石的内镜处理已经非常成熟了，其标志性的技术为ERCP。ERCP自1968年诞生至今已50多年，成功解决了包括胆总管结石在内的多种胆胰管疾病。然而，对于肝内胆管结石ERCP面临着很大挑战，相关报道并不多。这其中，肝内胆管的解剖恐怕是传统ERCP所面临的一个最大困难。肝内胆管位置很高、很细，又有多个分支，这使得传统ERCP器械难以到达目标胆管。无法到达，自然无法去除结石。因此，解剖因素是困扰肝内胆管结石内镜处理的最大难题。理论上讲，能到达哪里，就能处理哪里。因此，内镜要想解决肝内胆管结石，必须先要能够到达目标肝内胆管，如何到达目标肝内胆管就成为肝内胆管结石诊治的关键所在。
2如何才能到达肝内胆管呢？
有两个办法，一个是经十二指肠主乳头到达，另一个是跨胃壁或十二指肠壁（胃肠改道的患者也可以跨空肠壁）到达。下面分别叙述。
2.1 经十二指肠主乳头途径到达肝内胆管
该方法基本与传统ERCP相类似。大体分为两类：① 经口直接将超细内镜（ultra slim endoscopy）经十二指肠主乳头送入肝内胆管。该方法不借助十二指肠镜而是采用超细内镜直接进入肝内外胆管，因此称为经口直接胆管镜法。所采用的代表性设备有OLYMPUS 公司的GIF-XP290N、Fujifilm 公司的 EG-530NP和PENTEX 公司的EG-1690K。此类镜子的优势在于经乳头进入胆管不需要额外的十二指肠镜辅助，内镜图像质量高，治疗钳道2.0 mm，镜头偏转角度大，带有电子染色、色彩增强等功能。然而，尽管称之为超细内镜，其直径也在5.0 mm左右，另外纤细的镜身在长而弯曲的解剖结构中行进时，使得其进入肝内胆管仍然较为困难。为此，OLYMPUS 公司推出了新型多弯超细内镜，据报道[1]其进入肝外胆管的成功率达89.1%，平均用时仅仅3.2 min，且无需其他内镜或附件的辅助，没有严重的不良事件，显示了良好的应用前景。② 经口间接将超细内镜经十二指肠主乳头送入肝内胆管。该方法需要先将十二指肠镜如同ERCP那样送达十二指肠降部乳头处，然后再将超细内镜从十二指肠镜的钳道插入，之后经主乳头进入肝内外胆管。该方法到达胆管需要两条内镜，一条是十二指肠镜，其相当于是母镜；另一条是超细内镜，其相当于是子镜，故此方法又称母子镜方法（mother-babymethod）。需要特别指出的是，此方法下的超细内镜即子镜不同于经口直接胆管镜法中所用的超细内镜，它要进入十二指肠镜的3.8 mm或4.2 mm的钳道内，因此它更加纤细。依据操作方法母子镜方法又分为双人操作的母子镜方法和单人操作的母子镜方法，前者由于操作繁琐加之成本较高，已基本废弃。后者则由于术者一人就可以方便地操作母镜和子镜，因此成为当前母子镜的主流。目前市面上有两款主流的子镜，一款是Boston Scientific 公司的SpyGlass DS，其前端直径3.5 mm，镜身直径3.6 mm，钳道直径1.2 mm，镜头上下左右30° 偏转，与水泵相连接、具有附送水，与吸引器相连、具有吸引功能。另一款是南京微创公司开发的eyeMax，与SpyGlass DS相似，于2021年底在国内上市。它有两种规格，即镜身直径9F（3 mm），钳道直径1.0 mm；镜身直径11F（3.67 mm），钳道直径1.8 mm。SpyGlass DS于2015年在美国上市，开启了胆胰管高清直视诊疗的新时代，迄今已在国际上临床使用6年，其安全性和有效性已得到极佳口碑。笔者2018年开始使用此款内镜，迄今为止已完成300余例胆胰管操作，无一例发生产品相关并发症，操作简单，画质清晰，着实令人折服。
综上，目前进入肝内胆管最佳的选择是单人操作的经口间接胆管镜，即SpyGlass DS，而国产eyeMax刚刚进入国内市场，尚无太多应用报道，未来需要积累更多临床数据，值得期待。
2.2 EUS引导下穿刺胃壁或十二指肠壁（胃肠改道的患者也可以跨空肠壁）到达肝内胆管
EUS号称内镜医生的第三只眼，它的出现使得内镜医生不仅能够观察胃肠腔内病变，而且可以观察胃肠道外毗邻的器官与组织，如肝胆胰等，其中包括肝内外胆管。由于人体胃肠与肝内胆管之间相互绝缘独立，要想从胃或小肠进入胆道，就必须在二者之间打洞[2]（即主动造瘘），并通过支架在两者之间架桥，从而实现从胃（或小肠）进入肝内外胆管的目的。具体的方法是在纵轴EUS引导下从胃或十二指肠（胃空肠吻合、食管空肠吻合等患者也可以经空肠）以19G穿刺针穿刺目标胆管，抽吸胆汁和造影确认穿刺成功后置入导丝，之后的操作大体可分为两种方法：一种是经十二指肠主乳头取石的方法（非跨壁取石的方法），即穿刺胆管成功后将导丝顺行从十二指肠主乳头穿出到十二指肠，此时如果是从十二指肠腔内抓取穿出的导丝完成后续的ERCP操作，则称为会师技术。如果不抓取导丝，则需要对十二指肠乳头扩张后用球囊或网篮将肝管结石顺行推出到肠道内，称为顺行技术[3]。另一种是跨壁取石的方法，即EUS经胃或肠穿刺胆管成功后沿导丝扩张穿刺瘘道，置入全覆膜金属支架并经此通道将结石取出到胃内或小肠内的方法[4]。相较于第1种方法，第2种方法仍处于探索阶段，其相关并发症发生率相对较高。目前报道其主要并发症包括胆漏、腹膜炎、出血、穿孔等。多项研究[5-11]认为EUS介入技术可以替代经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangio- graphic drainage，PTCD）或失败的ERCP。
由于通常复杂的 ［病理和（或）术后］解剖，EUS介入技术只能在有介入EUS经验的中心进行，包括足够的腹部手术和介入放射学背景，这使得一旦发生具有挑战性的并发症的情况，患者能够得到充分治疗。随着相关技术的成熟、器械的改进更新，该方法在未来可能具有广泛的应用前景。
3如何取石？取石的关键点有哪些？
前面阐述了到达肝内胆管的路径，这是取石的第一步。那么接下来到达目标胆管后如何取石呢？
不同于肝外胆管结石，肝内胆管结石所在的肝内胆管位置高、胆管细且石头大，时常嵌顿于胆管中，不易套住，操作空间小。因此，肝内胆管结石取石多数需要先进行碎石，将大块结石碎成小块后再取更容易成功。碎石的方法有3种，第1种是激光碎石法。主要有两种类型激光：一种是钬激光，它是以钇铝石榴石（YAG）为激活媒质，掺敏化离子铬（Cr）、传能离子铥（Tm）、激活离子钬（Ho）的激光晶体（Cr:Tm:Ho:YAG）制成的脉冲固体激光装置产生的新型激光，其波长2.1 μm，系脉冲式激光，所产生的能量可使光纤末端与结石之间的水汽化，形成微小的空泡，并将能量传至结石，使结石粉碎成粉末状。水吸收了大量的能量，因此减少了对周围组织的损伤。同时钬激光对组织的穿透深度很浅，仅为0.4 mm。因此在碎石时对周围组织损伤小，安全性高。不同品牌产品有不同的参数设置，笔者所用钬激光的参数设定为1.8 J、20 Hz。这种类型的激光以往用在泌尿外科碎石中，它可以有效击碎各种胆结石，但是使用时必须直视下对准结石激发，否则打在胆管壁上可以造成胆管壁损伤甚至胆管穿孔；另一个缺点是，它虽然能击碎结石，但是由于它的能量都集中到一点上，因此往往是把石头打成蜂窝状或隧道状，而不是理想的碎块状，因此碎石尤其是碎大石头需要较长时间，效率不高。笔者使用国产钬激光进行肝内胆管碎石均取得了成功，且患者花费较低，但是手术过程的确耗时，大的结石常需要2～3 h，有的还需要反复多次碎石，可以说结果令人满意，过程也的确辛苦。另一种激光是德国U100 Plus双频双脉冲Nd:YAG（FREDDY）激光，德国U100 Plus腔内激光碎石系统是目前效率最高的腔内激光碎石系统，其碎石效率是钬激光的6～20倍，碎石彻底，碎石颗粒细小，通常采用120 mJ、10 Hz。该激光只击碎石头，对胆管壁组织不产生作用，因此安全性很高，但是其价格昂贵限制了其使用。有报道[12]其平均碎石时间为52 min，平均手术时间为76 min。
第2种碎石方法是液电碎石法（electrohydraulic lithotripsy，EHL）。EHL又称等离子冲击波碎石。其原理是在电极之间施予极高电压，电极会放电电离，产生等离子体（是由部分电子被剥夺后的原子及原子被电离后产生的正负电子组成的离子化气体状物质），等离子体会爆炸，并可产生电子气泡，形成冲击波。此外，由于上述过程是放热过程，期间放出大量的热会使局部水温急剧升高，产生空化效应，又可形成冲击波，从而起到双重碎石的效果。这种碎石方式主要应用于肝胆碎石。因为泌尿结石过于坚硬和巨大，此种方法在尿路碎石中用得比较少。EHL一般分3个阶段：① 粗碎期，即将结石击碎为几个小的碎片；② 粉碎期，即将较大碎片再度冲击为更细的碎片；③ 冲洗期，将结石碎片由胆管镜冲出。不同品牌产品参数设置不同，笔者所用的西安远鸿 iMES-I-D体内微电极碎石仪的参数为0.25 J、复式脉冲一模式。笔者使用EHL时发现其击碎结石的效果更好、效率更高，即可以短时内将大的胆管结石迅速击碎成若干小块，碎石形状和效率明显优于钬激光，与国外报道[13]相当。当然其使用仍需仔细避开胆管壁，否则也会造成胆管损伤或穿孔。
第3种是体外震波碎石（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）。它是通过体外碎石机产生冲击波，由机器聚焦后对准结石，经过多次释放能量而击碎体内的结石，使之随胆汁排出体外。自20世纪80年代初德国多尼尔公司第一台体外碎石机问世以来，国外体外碎石治疗已达数百万例，已成为治疗尿石症的常规首选方法，但其用于胆结石碎石尤其是肝内胆管结石的报道较少。ESWL用于胆总管结石的碎石相对较多，现有研究认为ESWL是一种无创、安全、有效的治疗难治性胆道结石的替代方法[13-18]。在经鼻胆管于胆管内注射造影剂后，荧光透视下瞄准结石后行ESWL，患者需要（2.1±1.2）次碎石术和（4 266±1 881）次冲击波，总的结石清除率是80.6%，部分清除率为6%，有13.2%的患者结石未能清除[14]。Okada等[15]报道了1例胆总管囊肿切除术后肝空肠吻合口近端肝内胆管结石的患者，采用压电式ESWL，每隔2天或3天重复进行40 min 的ESWL，患者不需要麻醉和镇静，到第6次治疗结束时，嵌顿的结石被粉碎，肝内胆管内的碎片被完全清除。Lenze等[17]认为ESWL是一种很好的清除难治性胆管结石的方法，成功率高。然而，肥胖是ESWL失败和更高操作风险的一个风险因素[13]。有作者比较了SpyGlass DS 引导下的EHL和ESWL，结果行SpyGlass DS下EHL的患者中，13例（100%）胆管清净，76%的患者只需要1次ERCP就能清理干净胆总管，7.7%的患者需要2次，15.4%的患者需要3次，不良反应（胆管炎）发生在1例（10%）患者；而ESWL组只有30例（64.4%）患者能完全清理干净胆总管，37%的患者需要1次ERCP，35.6%的患者需要2次ERCP，20%的患者需要3次ERCP，不良反应发生在7例（15.5%）患者，其中5例（11%）为胆管炎，2例（4.4%）为胰腺炎。
上面介绍了肝内胆管结石碎石的方法，碎石后通常还需要取石，目前取石的工具主要是传统ERCP下的取石工具，如取石球囊、取石网篮，另外细小结石还可以借助SpyGlass DS冲洗到肠腔内排出。此前由于缺少专用的直视取石工具，使得直视取石无法进行。而目前专门针对SpyGlass DS直视下使用的取石网篮、圈套器如Spyglass Retrieval Basket and Snare等于2019年已经在国外问世，据悉国产的相关器械也将很快上市，这些专属取石工具的出现无疑会大大提高肝内外胆管结石的直视取石效率和取净率[19]。由于SpyGlass DS等新型胆管镜的出现，使得直视取石成为现实，这对于判断肝内外胆管结石是否取净、是否存在遗漏是极有价值的。
4其他
4.1 肝内胆管结石合并胆管癌（cholangio- carcinomas，CAAs）的情况
CAAs不多见。虽然CAAs可以通过多种方式诊断，但早期癌症的检出仍然不令人满意。许多研究证实了经口胆管镜（peroral Cholangioscope，POCs）用于筛查胆管结石患者胆管肿瘤病变包括CCAs的可行性，发现其可以有效地筛查包括CCAs在内的胆管良恶性肿瘤病变。Shin等[20]对207例胆管结石患者进行了POCs检查，结果199例（96.1%）直接POCs成功，2例（1.0%）发现轻度胆管炎，31例（15.6%）发现异常的胆管黏膜病变，其中包括CAAs（n=4）、胆管内乳头状肿瘤（n=2）、异型增生腺瘤（n=1）和良性病变（n=21），直接POCs正确区分非肿瘤性和肿瘤性胆管病变的比例为91.6%；5例CCAs或胆管内乳头状肿瘤患者均行根治性手术切除。SpyGlass DS下胆管直视观察与活检在鉴别胆管结石是否合并CAAs、胆管良恶性狭窄上优势非常明显，这也是笔者300余例POCs 操作的切身体会。
4.2 肝内胆管结石是否取净
手术后可以依靠腹部超声、CT、磁共振胰胆管造影、经T管或鼻胆引流管胆管造影等判断肝内胆管结石是否取净，但是所有这些方法都属于间接影像方法，都存在一定漏诊率。既往我们认为胆管直接造影是诊断的金标准，但是许多研究都显示即便是胆管直接造影也有23%～30%的胆管结石漏诊，这些残留于胆管内的结石正是患者经常复发结石和胆管炎的重要原因之一[21-23]。因此，取净结石对于患者具有重要意义。当前POCs技术和设备的日趋成熟使得胆管直视检查成为现实，这就如同胃肠道检查是钡餐造影清楚还是胃肠镜直视观察清楚一样的道理，不言自明。笔者所在单位对于容易遗漏结石的ERCP患者取石后都常规会进行SpyGlass DS 直视检查，极大提高了肝内外胆管结石的取净率，患者复发周期明显延长甚至再无复发。
总之，当前内镜无论诊断还是治疗肝内胆管结石均取得了突破性进展，相关专用设备与器械日益完善，相关技术从探索走向成熟，相信在不远的将来内镜必将在肝内胆管结石的诊疗中扮演更加重要的角色！

来源：https://www.163.com/dy/article/H6AEQ4FP05345P2T.html
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