化疗到底应该怎么做？-- 这些年被深深误会的化疗

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决定一个癌症患者生存期和生存质量的原因有很多，而患者家属的因素占了一大部分。人们常认为在治疗的过程中，医生占主导地位。其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。患者家属不需要做到多么出色，哪怕仅仅是做到及格，也许就能延长亲人的生存期，提高生存质量，甚至挽救我们的亲人生命。更多家属必备知识请看我的专栏=>【做一个合格的癌症患者家属】

大多数癌症病人，或早或晚都需要接受化疗。比如说在手术前，有时医生会先给做几次化疗，让肿瘤缩小一点，这样手术做起来会更有把握，或者原本不能手术的变成能手术了（所谓“降期”）。再比如手术不完全，医生也会建议做几次化疗，把躲在隐蔽角落里的小股敌军消灭掉，防止肿瘤很快复发。即使是晚期的病人，手术做不了，化疗也是有价值的。不过这个时候化疗是为了延长生命，而不是治愈。美国有个小女孩叫Emily Whitehead，她5岁得了急性白血病，前后经历了两轮化疗，最后还是复发了。但正是化疗让她多活了两年（2010到2012），这才等到了CAR-T疗法的出现，成为了第一个尝试这种疗法的儿童。现在她成了目前世界上最有名的癌症病人。没有化疗，就没有Emily的故事。

（图）化疗没能治愈Emily，但给了她两年时间，等到了CAR-T免疫疗法。更何况还有很多癌症，比如睾丸癌、霍奇金淋巴癌、儿童急淋白血病，化疗是最主要的治疗手段，很多时候，仅仅靠化疗，病人就可以活长期存活，甚至临床治愈。
化疗什么情况下会有效？

到目前为止，我们大家对化疗的理解是很简单的：通过化疗药的毒性毒死癌细胞以取得疗效。医生们也是按这个理解来治疗病人。那么到了病人身上是不是完全按照这个规律呢？似乎不是：化疗对有些病人很有效，但是对很多病人又经常无效；化疗一旦使用一次不见效或者复发就很难再次有效，医生说是癌细胞产生了抗药性，真的是这样吗？
化疗表面上看是化学药物对肿瘤细胞的毒杀，其实不然，它是一个远比表面上要复杂，在不同场合有不同的作用和目的的治疗手段。化疗最终的疗效要看几个因素的博弈。最重要的三个要素就是直接杀伤、炎症刺激反弹和免疫杀伤。化疗本身除了对肿瘤细胞的直接毒杀，还会通过制造炎症对肿瘤复制造成刺激，也有可能直接诱导产生新突变（肿瘤变异）。而另一方面，化疗也可以抑制或激活抗肿瘤共存免疫。大部分人认为化疗应该一直有效：因为可以毒杀肿瘤细胞啊。这个是事实，但是化疗药杀不光肿瘤也是事实。杀死的肿瘤以及正常细胞造成局部甚至全身炎症也是事实（只是鲜为人知的事实）。这个炎症可以刺激肿瘤代谢还是事实（炎症刺激肿瘤进展在今天已经不是新鲜的话题了）。
在没有外界干扰的情况下，肿瘤会慢慢生长，抗肿瘤的免疫也会随着加强（就是我们所说的共存免疫）。免疫的强度一般不会大到完全压制肿瘤使其萎缩，但化疗却有可能打破这个平衡。化疗可以在短期（比如48小时内）杀死很多肿瘤细胞，释放大量抗原。而共存免疫见到大量抗原就会“兴奋”，就是我们常说的免疫激活。激活的免疫强度会得到提升，并更加有效地攻击肿瘤细胞。 首先化疗杀死了一部分肿瘤，接着免疫又得到刺激进一步加强了对肿瘤的攻击。这两个结果叠加在一起，在临床上看就是有应答了。因为应答是打了化疗药之后出现的，大家就误认为一定是化疗药毒死癌细胞的直接作用。因为有免疫的参与，这个应答可以在化疗停止后继续保持一定的时间。大多数情况下，有良好免疫参与的一次化疗应答可以保持2-3个月。而那些没有免疫参与只靠化疗药直接杀伤的应答一般只能持续3周就会反弹。---- 这就是为什么指南要求每21天化疗一次，因为完全没考虑到免疫在其中所起到的作用。
那么比起化疗的直接毒杀效果，免疫抗肿瘤的贡献有多大呢？不夸张的说，激活的抗肿瘤免疫减负的作用可以是惊天动地的！我们来看一个靠化疗激活免疫所能达到的极端效果。

上面这个是治疗前的肿瘤负担。在小鼠肿瘤已属罕见，相当于人体四分之一都是肿瘤。治疗上我们采取了化疗激活免疫的手段，同时还使用了“危险信号”来保障了免疫不熄火。下面这张图是治疗后一个月的情况，肿瘤已经萎缩了，只剩下皮肤的疤痕。这样治愈的肿瘤永远都不再复发。不但如此，即便是再接种同样的肿瘤，也不会再长，也就是所谓免疫记忆。

但是化疗能够激活的抗肿瘤免疫的强弱是因人而异的，造成对化疗的应答也因人而异。再加上肿瘤本身的药敏程度不同，每个肿瘤对炎症刺激的需求程度不同，所以我们看到在临床上，化疗应答不可预测。我们需要明白化疗的目的不是单纯的减负，而主要是对免疫的影响和激活。应该根据患者是否存在共存免疫来决定是否化疗，根据肿瘤复制的模式来选择化疗的方案。在这样的基础上的化疗就不是盲目的，更多的情况就会事半功倍。
选择化疗方案不应只看指南

大多数人一提到化疗就会想到对肿瘤的直接毒杀，但是能不能做到？如何做到？这是个性化的选择。恰恰是在这个问题上很多人完全是糊涂的：因为他们不知道化疗药能否杀死肿瘤细胞是由什么决定的（他们选择化疗方案的唯一根据就是指南）。所有的化疗药最基本的一个杀伤条件就是必须有细胞复制。但是宿主体内肿瘤的复制程度跨度极大，即便是同一个癌种，不同患者的肿瘤复制都可以从很低的几乎不复制，到很高的复制。甚至同一个患者的不同病灶间的肿瘤复制也不一样。一种化疗药面对这么复杂多变的肿瘤复制不可能有一致的直接杀伤。总体上我们可以把化疗药物按照对细胞复制依赖程度分成对高复制有效的化疗药，对低复制有效的化疗药，和对复制高低都有效的化疗药。
了解这些药物和肿瘤复制的关系很重要，因为只有这样，才能不再依赖统计数据，而是直接进入个性化的化疗方案选择。比如说，肺腺癌的自主复制往往不活跃，那么使用培美曲塞联合铂类就会比较有效。而肺鳞癌的自主复制远高于肺腺癌，使用广谱的紫杉醇类药物（多西他赛）联合铂类常常更有效，因为培美曲塞杀不死大多数复制中等活跃的肿瘤细胞。而小细胞肺癌是这三种肺癌中自主复制最活跃的，传统的依托泊苷联合铂类经常会高度有效。但是如果一个小细胞肺癌的肿瘤复制不活跃，常用的一线方案（比如依托泊苷联合铂类）就不可能有效。为什么会不活跃？这有多种原因，其中之一是免疫压制造成的。因为有共存免疫，这个免疫的作用之一就是限制肿瘤的复制。肿瘤不复制，化疗药就很难有直接杀伤，不但杀不死肿瘤，还破坏了控制肿瘤的共存免疫。结果就成了越化疗，肿瘤越反弹，也就是临床上的“耐药”。
术后化疗应该如何做？

相比荷瘤情况下的化疗，无瘤情况下的化疗往往不被重视。有肿瘤负担情况下的化疗和没有肿瘤负担情况下的化疗作用和目的不同：有肿瘤负担情况下的化疗往往是为了抗原释放，激活免疫。而没有肿瘤负担情况下的化疗则因病例而异，最常见的一种情况就是为了依靠化疗的直接杀伤灭活最初的新生转移灶。这种病灶刚刚建立血供，对化疗最敏感，术后免疫保护衰竭后的间歇化疗就是这个目的。要达到这个目的必须保证不给转移灶完全建立的机会，所以不能间隔过久（比如2-3个月一次）。这个做法因为总体上保护的时间段可以拉长，比起连续化疗来更为合理。
另一方面，在一些有共存免疫，但是不是很强的病例中，术后选择化疗是为了制造炎症环境，刺激转移灶的提前建立。因为共存免疫不是非常强，术后免疫保护也不会很久。这个时候如果转移灶能够提前在免疫保护期建立，就可以被提前消灭。而术后化疗因为造成了炎症性环境，所以有促进这些转移灶及早发生的作用。如果清楚地知晓为什么要做这些化疗，就会一边做，一边注意观察指标的走势来决定什么时间可以拉开间隔，什么时间可以停下来休整一下。
无论如何化疗都不应连续做

不管是荷瘤化疗还是术后的无瘤化疗，我们都看不到非要每三周做一次化疗的必要和优势。主流选择这个三周一次化疗是基于减少病灶的目的，没看到病灶背后的免疫。既然是减负，那就争取不断地杀伤好了。但是又因为化疗会造成一定的伤害，比如体感不适和骨髓抑制，需要时间来恢复，因此实际上做不到每天给药或每周给药，大概只能做到三周到四周给一次“足量”化疗药。也就是说，从一开始主流的这个化疗的设计就是基于最大直接杀伤原则，只是迫于副作用只能等三周给一次药。在没有共存免疫的情况下，化疗对肿瘤的杀伤也就只能维持三周左右，再等下去就会反弹，就失去了连续化疗的减负效果。
探论对化疗的解读基于个性化的判断上，不仅仅加入了共存免疫的维度，还加上了肿瘤复制模式的维度，因此是一个完全个性化的选择。探论清楚地知道在一个病例中的某一个时刻为什么选择化疗，化疗的目的是什么，化疗后会看到什么样的应答。化疗的目的不是单纯的减负，主要是对免疫的影响和激活。在很多情况下，化疗还不仅仅是治疗手段，还承担了对共存免疫的测试功能。比如说在不能够取活检的情况下就可以通过化疗来对背后的共存免疫状态做出判断。只要是有敏感肿标可以跟踪，我们就能看到化疗开始的时候是不是有共存免疫控制肿瘤复制，化疗之后免疫是不是激活，激活的程度有多高，是不是诱导了肿瘤表达PD-L1等等这些问题。这些问题在1-2次不连续的化疗后就可以得到答案。
几十年下来，化疗还是按照2-3周一次的标准模式进行，很少有人想过要违背“最大杀伤”原则，拉开给药间隔试试效果。这背后的逻辑是：临床上的观察是连续给药都不能有效控制住肿瘤的进展，降低给药频率怎么可能？探论数年的实践表明降低给药频率当然可能，不但可能而且是必须。从免疫的角度看化疗，几乎就没有需要连续进行的场景。因为探论看着病例背后的共存免疫进行治疗，而共存免疫会遭受连续化疗的抑制，对肿瘤长期控制没有好处，所以几乎不存在任何需要做连续化疗来获益的病例和场景。数年的探论实践也在无数病例上证明这样做不但可行，而且病例一定是获益的。我们有些化疗高度激活免疫的病例往往只需要做一次化疗就能维持数月。这样的情况下患者身体不会遭到化疗的严重摧残，生存质量也高。另一方面探论从来也没有出现过因为不做连续化疗而失控的病例，从反面否定了连续化疗的必要性。
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